非甾体抗炎药与胃肠道反应研究进展

【中图分类号】R971.1 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2010)06-0167-01

非甾体抗炎药是临床广泛使用的一类解热镇痛药其作用机制已被人们所熟知,但是由于长期大量使用此类药物后往往发生严重的毒副作用。本文着重对此类药物毒副作用发生机制的研究进展作一综述 。

1 NSAIDs的作用机制

虽然NSAIDs种类繁多化学结构各异,但都是通过相同的作用机制发挥作用即通过抑制体内环氧化酶(COX)使花生四烯酸不能转变为前列腺素从而迅速减轻炎症部位活性物质引起的炎症反应,降低外周和中枢痛觉感受传导系统的兴奋性起到消炎镇痛作用。

生理状况下前列腺素不仅在各重要脏器中保持相对恒定的浓度发挥着重要的生理作用,同时它也是人体重要的防御反应介质,即在机体炎症反应中发挥着重要作用。合成前列腺素的限速酶是环氧化酶(COX),在人类主要有两种同功酶(COX1)和(COX2)。过去认为COX1广泛分布于各组织中,生理状态下通过合成前列腺素发挥着保护胃肠道粘膜、调节肾血流量、抑制血小板聚集和保护血管内皮细胞等生理作用。COX2在机体组织内分布很少,但可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质等炎症刺激而突然表达,在炎症组织内浓度迅速升高,故称诱导性酶。 NSAIDs即通过抑制炎症部位和中枢神经系统脊髓后脚感觉神经元周围的COX2减少前列腺素的合成,从而发挥减轻炎症反应,降低疼痛感觉的作用。过去在使用传统NSAIDs时,由于药物在抑制炎症部位COX2的同时也不同程度抑制了正常组织中的COX1。在发挥抗炎镇痛作用的同时不可避免的会出现胃肠道粘膜、肾脏等组织的细胞损害。常常会有胃肠道反应,肾功能损害以及异常出血等不良反应的发生。更为严重的是两种酶的长期抑制将严重威胁人们的生命。

为了减少此类药物的毒副作用,人们根据前列腺素致炎致痛理论研发了具有选择性抑制COX2的NSAIDs,理论上似乎副反应的发生率会有所减少,但事实并非如此。当选择性抑制COX2的非甾体抗炎药应用于临床后人们发现虽然胃肠道反应大大减轻,但仍发生了一些严重威胁生命的其它毒副反应,使得选择性抑制COX2的非甾体抗炎药一度受到怀疑。最近的研究发现在正常生理状态下COX2在几个重要脏器中持续表达,包括肾脏、中枢神经系统和血管壁。它参与机体损伤后的修复与机体在外界环境发生变化后而产生的适应反应。从而更深入的阐明了选择性抑制COX2的非甾体抗炎药发生毒副反应的原因。

2 NSAIDs 的临床应用

2.1 非选择性NSAIDs(对COX1 和COX2都有抑制作用):

以往开发的NSAIDs对两种酶均有抑制作用,只是抑制强度不同,抑制COX2可抑制炎症部位前列腺素产生,从而起到抗炎、消肿、镇痛作用;而抑制COX1可减少胃肠道、肾脏等部位正常生理状态下前列腺素的产生,从而引起毒副作用。如胃肠道粘膜出血与溃疡形成等。人们通过选择药物的酸碱度,改变药物的剂型以及改变给药途径等方法来最大限度的发挥药物的药理作用减少药物的副作用。

(1)通过选用蛋白结合率高的弱酸性非甾体抗炎药使药物集聚于炎症部位(炎症部位往往是酸性环境)从而最大限度发挥药物的药理作用减少不良反应的发生。在血液的ph环境下与蛋白结合的弱酸性药物往往带负电荷,限制了药物进入大多数正常的组织。而炎症部位血管内皮细胞受到损伤,血浆渗出到组织间隙,炎症部位的细胞外液常常呈酸性使得与蛋白结合的药物解离变成非离子化的易于通过细胞膜的药物原型,从而使药物在细胞内发挥作用。代表药物有布洛芬(ibuprofen)和双氯芬酸(diclofenac )。虽然此类药物也可以聚集在内皮细胞连接不是很紧密的肾脏、肝脏以及酸度较高的上消化道,造成肝、肾功能和胃肠道损害。我们可以使用最小有效剂量,缩短药物在第一效应室(血浆内)的半衰期以减少对炎症部位以外COX的抑制,使得COX能够在短时间内重新合成以减少不良反应的发生;

(2)以往使用的非甾体抗炎药常常为口服制剂易引起胃肠道粘膜的损伤。新近研发的氟比洛芬酯注射液由脂微球(lipid microspheres LM)和其所包裹的氟比洛芬酯组成。该药静脉给药后LM与血浆蛋白结合,微球中的大部分药物向血中移行,被血中酯酶迅速水解,成为其活性代谢物氟比洛芬。静脉注射本制剂后5min血中即不见原形药物,只有活性药物氟比洛芬,而LM则迅速从血中消失,消除半衰期约为12min。 作为新型药物载体系统,对其所包裹的药物的药效主要有3个方面的影响:①靶向性,使包裹药物在炎症部位聚集;②控制包裹药物的释放,使药效持续时间更长;③易于跨越细胞膜,从而促进包裹药物的吸收,进一步缩短起效时间。

2.2 选择性COX-2抑制剂:随着对COX-2在炎症反应中所起作用的深入研究以及在临床试验中选择性COX-2抑制剂表现出的突出的胃肠道保护作用,开发对COX-2有选择性抑制作用的药物成为20世纪90年代以来研究的热点。其特点是:

(1)高选择性 COX-2抑制剂不抑制胃肠道内的COX-1,使得胃肠道反应大大降低。

(2)此类药物往往有较高的脂溶性易于通过血脑屏障,从而在中枢系统内抑制前列腺素类物质的合成,发挥中枢神经系统镇痛作用。

第1代COX-2抑制剂于20世纪90年代开始上市,然而MERCK公司根据一项为期3年的临床研究发现,与安慰剂相比,治疗18个月后,服用万络的病人发生确定的心血管事件的相对危险度大大增加。从而使人们重新认识了选择性COX-2抑制剂。这种第一代的选择性COX-2抑制剂缺乏组织选择性特性,服用后广泛分布到身体各部分且半衰期较长,每日一般服药一次,在吸收进入血液后往往作用时间较长,不能选择性的聚集在炎症反应周围,导致血管内皮细胞长时间暴露于大量活性药物之中,使得在长期使用该类药物后在心血管系统、肾脏、肝脏和中枢神经系统这些血流较丰富同时又富含COX-2 的器官遭受到不同程度的损害,虽然胃肠道反应较轻但仍出现一系列其他严重毒副作用。

目前,国外药厂又开发了第2代COX-2抑制剂, 这类药物能选择性抑制COX-2,小剂量对减轻疼痛和炎症反应是有效的,胃肠道及肾脏,肝脏及心血管毒副作用要小。这类药物的特点是:(1)较高的组织选择性。(2)第2代COX-2抑制剂往往属于高选择性药物,对COX2的亲和力是COX1亲和力的700倍,这样可以大大减少胃肠道反应

综上所述,各种COX抑制剂机制复杂,对选择性COX-2抑制的NSAID和传统NSAID的临床应用应持辩证态度,合理使用。

作者单位:200000 上海中医药大学附属曙光医院