Ph阳性急性粒单核细胞白血病 1例并文献复习

【摘要】 本文报道 1例 Ph阳性的急性粒单核细胞白血病 ， 归纳、分析其资料 ， 并复习文献 ， 提高对该类疾病的诊治水平。记录其细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学结果及治疗过程。经伊马替尼、化疗及异基因造血干细胞移植等治疗， 患者白血病控制良好。化疗和伊马替尼、异基因造血干细胞移植均是治疗 Ph阳性急性髓系白血病的治疗手段。

【关键词】 Ph阳性；急性粒单核细胞白血病；伊马替尼；异基因造血干细胞移植

2011年 4月本院收治 1例 Ph阳性的急性粒单核细胞白血病患者 ， 经伊马替尼、化疗及异基因造血干细胞移植等治疗 ， 病程长达 4年 ， 控制良好；目前尚未有类似长病程的病例报道。本文对收治的患者资料进行归纳、分析， 并复习文献 ， 以期提高对该类疾病的诊治水平。现报告如下。

1 病例资料

患者， 女， 36岁， 因发现白细胞升高1 d于2011年4月10日入院 ， 停经史 2个月余 ， 拟行流产术 ， 术前发现白细胞计数 （WBC）升高；查体：无贫血貌 ， 皮肤偶见瘀点瘀斑 ， 无浅表淋巴结肿大 ， 无肝脾肿大 ， 无下肢水肿。入院后 WBC

101.62×109/L， 血红蛋白 （Hb）114 g/L， 血小板 （PLT）35×10 9/L；骨髓：增生明显活跃 ， 原始粒细胞Ⅰ+Ⅱ型 2.5%， 原 +幼单

50.5%；免疫分型：R2门细胞 60.70%， CD 19、CD10、CD14、 CD5、CD33阴性 ， CD 15 17.16%， CD13 82.53%， CD34 70.61%， CD7

10.23%， 人类白细胞 DR抗原 （HLA-DR） 18.81%。染色体分析 10个中期分裂相 ， 可见异常克隆 ， 核型：46， XX， t（9；22）（q34；q11）。反转录酶聚合酶链锁反应 （RT-PCR）检查 bcr-abl阳性 （e1a2型）。AML1/ETO、CBFβ/MYH11、MLL重排 （-）；C-Kit、PLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突变（-）。诊断为 Ph阳性急性粒单核细胞白血病。羟基脲降白后药物流产；4月20日予去甲氧柔红霉素为主的方案诱导 ， 5月 12日联合伊马替尼 400 mg/d，因骨髓抑制 ， 减至 100 mg/d后停用 ， 并加重组人粒细胞集落刺激因子 （G-CSF）300 μg/d， 随着血细胞恢复 ， 恢复至 400 mg/d。5月 20日骨髓：原幼单 7.5%；调整伊马替尼为 600 mg/d；5月 28日予中剂量阿糖胞苷 （Ara-C）方案再诱导 ， 7月 3日达形态学CR、正常核型、bcr-abl阴性。7月 15日予改良白舒非联合环磷酰胺 （BU/Cy）方案预处理；7月 25日回输 （患者妹妹 ， A供 O）全相合外周血造血干细胞 （MNC 14.5×108/kg、CD34+7.2×106/kg， 半数回输）。+11 d粒系重建 ， +13 d巨核系重建 ， +28 d复查骨髓穿刺术示CR。9月 16日起加用伊马替尼 400 mg/d。10月 31日复查 bcr-abl阴性；核型正常。2013年 4月停用伊马替尼；截至目前 ， 维持完全缓解状态 ， bcr-abl阴性。

2 讨论

Ph染色体是由 9号和 22号染色体长臂交互易位 t（9；22）（q34；q11）所致 ， 在 22号染色体上形成 bcr-abl融合基因。对bcr-abl的功能研究发现其涉及 RAS、STAT、PI3K/AKT等多种信号途径 ， 导致恶性增殖、凋亡受阻等。Ribera [1]报道 ， Ph阳性急性非髓系白血病发病率远高于 Ph阳性急性髓系白血病；费新红等[2]报道 12例 Ph阳性 AML患者 ， 其中 5例为急性粒 -单核细胞白血病。张荣艳等[3]报道 ， Ph阳性 AML患者起病时高白多见。患者起病时 WBC为 101.62×10 9/L， 且确实为 M4型。

诊断 1例 Ph阳性的急性白血病 ， 必须与慢性粒细胞白血病急变期进行鉴别：后者有长期病史 ， 脾大 ， 淋系抗原的表达 ， 如果处于急变期 ， 则有血液及骨髓特征；还有研究表明 ， Ph阳性 急性髓细胞性白血病 （AML）存在 NPM1突变多见 ， CML急变时存在 abl1突变多见[4]。Keung等[5]亦报告多数Ph阳性的 AML是由骨髓增生异常综合征 （MDS）转化而来 ， 这也是重要的鉴别点之一。考虑到该病例为急性粒单核细胞白血病 ， 还应注意与慢性粒单核细胞白血病急变相鉴别；虽后者发病率极低 ， 但国内外均有急性变的报道[6]。本例患者在诊断和治疗过程中均未发现有慢性粒细胞白血病及MDS、CMML的证据。

伊马替尼作用靶点为 Ph染色体、bcr-abl基因。Kim等[7]发现该药物具有明显的量效关系。有报道称 ， 联合化疗治疗急性髓系白血病时伊马替尼为 400～600 mg/d， 发生严重骨髓抑制 ， 减量至 100 mg/d或停止使用 ， 并加用粒细胞集落刺激因子 （G-CSF） 300 μg/d皮下注射 ， 随着血细胞恢复 ， 用量逐渐加大至 400～600 mg/d。作者的用法和文献报道一致 ， 且未观察到严重的不良反应。

使用伊马替尼 ， 可减少瘤负荷 ， 延长存活时间 ， 为进行移植创造条件。现主张在移植前就用伊马替尼；Fielding[8]报道 Ph阳性 ALL患者移植前应用伊马替尼 ， 异基因造血干细胞移植后 OR率高达50%。本例患者在伊马替尼联合 2个疗程化疗后达到了细胞遗传学的完全缓解 ， 为该患者进行移植创造了机会。关于移植后是否还需要继续使用伊马替尼 ， 目前学术界尚未定论。Burke等[9]比较了移植后使用伊马替

尼与未使用伊马替尼患者 ， 发现前者总体存活率、无白血病存活率高， 复发率低。

通过文献复习和对此患者的总结 ， 作者认为化疗和伊马替尼、异基因造血干细胞移植均是治疗 Ph阳性急性髓系白血病的治疗手段 ， 缺一不可 ， 三者联合使用才可能治愈 Ph阳性急性髓系白血病。

参考文献

[1] Ribera JM. Optimal approach to treatment of patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia： how to best use all the available tools. Leuk Lymphoma， 2013， 54（1）：21-27.

[2]费新红， 武淑兰， 孙瑞娟， 等. 12例Ph染色体和BCR-ABL阳性急性髓系白血病临床分析 .中国实验血液学杂志 ， 2012， 20（3）：545-548.

[3]张荣艳 ， 陈艳 ， 李菲 ， 等 . Ph染色体阳性的成人急性髓系白血病 .实用临床医学 （江西 ）， 2003， 4（4）：17.

[4] Konoplev S， Yin CC， Kornblau SM， et al. Molecilar characterization of de novo Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma， 2013， 54（1）：138-144.

[5] Keung YK， Beaty M， Powelli BL， et al. Journal Philadelphia Chromosome positive myelodysplasti syndrome and acute myeloid leukemia-retrospective and review of literature. Leuk Res， 2004， 28（6）：579-586.

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[7] Kim SY. Cancer metabolism： strategic diversion from targeting cancer drivers to targeting cancer suppliers. Biomol Ther， 2015， 23（2）：99-109.

[8] Fielding AK. Current treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program， 2011， 95（1）：231-237.

[9] Burke MJ， Trotz B， Luo X， et al. Allo-hematopoietic cell transplantation for Ph chromosome-positive ALL： impact of imatinib on relapse and survival. Bone Marrow Transplant， 2009， 43（2）：107?

113.[收稿日期：2015-07-06]