南阳地区高血压人群基因多态性与抗高血压药物个体差异性关系临床研究
时间：2022-07-11 05:07:51
[摘要] 目的 分析河南省南阳地区抗高血压药物相关基因分布特征，为该地区高血压患者个体化治疗提供参考，提高抗高血压治疗的经济效益。方法 原发性高血压患者135例，通过Tap-man探针法对目前国内外已达成共识的五大类降压药疗效相关的13个基因位点进行检测，分析相关基因在不同人群的分布特征。结果 （1）南阳地区高血压患者可能对氢氯噻嗪、氨氯地平、氯沙坦类药物疗效较好；（2）美托洛尔降压效果一般且发生心动过缓风险过高；（3）女性患者服用ACEI类药物后咳嗽风险明显高于男性，且效果较男性差（P
[中图分类号] R544.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）24-10-04
Clinical study on the relationship between the gene polymorphism and individual differences of antihypertensive drugs of hypertensive population in Nanyang area
QIAO Chong1，2 LI Yudong2 LIU Zhiyuan2 GAO Jianbu2 MI Tingting2 YANG Shouzhong2 ZHANG Mingming1
1.Xinxiang Medical University，Xinxiang 453003，China；2.Nanyang Center Hospital，Nanyang 473009，China
[Abstract] Objective To analyze the related gene distribution of antihypertensive drugs in Nanyang area of Henan province， in order to provide the reference for the individual treatment of hypertensive patients in this area， and improve the economic benefits of antihypertensive treatment. Methods 13 gene locus which were related to the efficacy of five classes of antihypertensive drugs and accepted by the domestic and foreign professional in 135 patients with essential hypertension were tested by Tap-man probe method， and the related gene distribution in different population were analysed. Results （1）The efficacy of hydrochlorothiazide， amlodipine and losartan might be better for the hypertension patients in Nanyang area； （2）Metoprolol had the poor antihypertensive effect and high risk of bradycardia；（3）The risk of cough in the female patients who took ACEI drugs was significantly higher than that in the male patients， and the effect of the female patients who took ACEI drugs was worse（P
[Key words] Gene polymorphism；Antihypertensive drugs；Individual differences；Hypertension
原发性高血压是一种常见多发病，据调查，至2010年，我国现有高血压患者约2亿，人群发病率约20%。在接受降压治疗的患者中，有75%血压没有达到控制水平[1]。近年来，国内外研究证实多种抗高血压药物疗效的个体差异与个体的基因多态性密切相关。高血压相关基因多态性的研究目前只限于单个位点的基因多态性与疗效的相关性研究，尚无根据整体基因检测结果给出降压药选择提示。本研究通过对目前国内外已达成共识的五大类降压药疗效相关基因进行检测，分析相关基因在不同人群的分布特征。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2013年8～10月在我院心内科就诊的原发性高血压患者135例，入选标准：（1）年龄>18周岁，性别不限；（2）根据中国高血压防治指南（2010年修订版）中血压的测量方法，连续3次非同日坐位收缩压（SBP）≥140mm Hg和（或）舒张压（DBP）≥90mm Hg。排除标准：（1）继发性高血压；（2）急性心脑血管事件发生3个月内；（3）合并严重心肌病、风湿性心脏病、先天性心脏病和严重肝肾疾病患者。
表1 不同性别患者相关药物的基因差异
项目 n ACEI 氢氯噻嗪
疗效
（好/差） 美托洛尔 氨氯地平 ARB
降压效果
（好/差） 咳嗽
（高/低） 预后
（好/差） 降压效果
（好/差） 心动过缓风险
（高/低） 降压效果
（好/差） 预后
（好/差） 降压效果
（好/差） 不良反应
（高/低）
性别
男 72 55/17 17/55 44/28 68/4 8/64 63/9 54/18 50/22 53/19 12/60
女 63 38/25 25/38 36/27 60/3 6/57 54/9 43/20 40/23 45/18 9/54
x2 - 4.009 4.009 0.219 0.043 0.091 0.093 0.756 0.536 0.080 0.145
P - 0.044 0.044 0.064 0.836 0.763 0.761 0.220 0.385 0.777 0.703
表2 体重正常或超标患者与肥胖患者相关基因差异
项目 n ACEI 氢氯噻嗪
疗效
（好/差） 美托洛尔 氨氯地平 ARB
降压效果
（好/差） 咳嗽
（高/低） 预后
（好/差） 降压效果
（好/差） 心动过缓风险
（高/低） 降压效果
（好/差） 预后
（好/差） 降压效果
（好/差） 不良反应
（高/低）
BMI（kg/m2）
≥25.0 88 58/30 30/58 48/40 84/4 9/79 76/12 70/18 64/24 62/26 13/75
x2 - 1.047 1.047 2.326 0.210 0.006 0.020 7.398 4.178 0.581 0.118
P - 0.306 0.306 0.127 0.646 0.941 0.887 0.007 0.041 0.446 0.731
1.2 研究方法
基因型测定：委托上海联合基因生物有限公司进行测定。用纱布选取入组患者指尖血，寄往上海联合基因生物技术有限公司，采用Taq-man探针法，通过ABI 7900实时荧光定量PCR仪进行相关基因型测定，包括以下基因：血管紧张素基因（ACE基因-S1），血管紧张素Ⅱ～Ⅰ型受体基因（AGTR1基因-S2），内源性一氧化氮合酶基因（eNOS3基因-S1），上皮细胞钠通道编码基因（SCNN1G基因-M1），β1肾上腺素受体基因（ADRB1基因-M1），细胞色素氧化酶P450 2 D6基因（CYPD2D6基因-S1、5、6、7），L-型钙离子通道的α1C亚单位基因（CACNA1C基因-S1），丝氨酸-苏氨酸激酶39基因（STK39基因-S1），细胞色素氧化酶P450 2C9基因（CYP2C9基因-S1）。
1.3 统计学处理
采用SPSS17.0进行处理，计量资料用（）表示，采用独立样本t检验，计数资料及基因型及基因频率分布用百分比（%）表示，组间比较采用x2检验。基因型的Hardy-Weinberg平衡符合程度也采用x2检验，以P
2 结果
2.1 患者基线特征
入组135例高血压患者，平均年龄为（62.3±8.2）岁，男女比例为72/63，平均体重为（67.5±4.8）kg，平均体重指数为（26.3±3.2）kg/m2，吸烟者比例为18.9%，患糖尿病的比例为15.3%，患高脂血症的比例为46.3%。
2.2 患者基因型分布
5大类的降压药选取的13个相关基因位点均符合Hardy-Weinberg平衡，基因型及基因频率见表1，其中SCNN1G-M1，ADRB1-M1为单倍体（即两个或多个位点的基因型联合决定对相关药物的反应性）。
ACEI类药物相关基因中，疗效及不良反应相关基因ACE-S1基因型中有64.3%为ID或DD型，35.7%为II型。预后相关基因AGTR1-S2基因型中，54%为TT型，46%为CC或CT型。
氢氯噻嗪降压疗效相关基因eNOS-S1基因型中有84.9%为CC型，AC基因型为15.1%，未检测到有AA基因型。在对SCNN1G-M1基因型的检测中，TT-CC基因型为21.05%，其他基因型所占比例为78.95%。
β受体阻滞剂中，本研究选取临床常用的美托洛尔相关基因进行检测，在对其疗效的相关基因ADRB1-M1基因的检测中发现，AA-CC基因型占23%，AG-CG基因型占34%，其他基因型占43%，在对美托洛尔心动过缓风险相关基因CYP2D6基因的检测中，S1位点的基因型分布上CC基因型所占比例为46.4%，CT、TT基因型所占比例为53.6%，S5位点检测的基因型全部为AA型，S6位点基因型全部为TT型，S7位点GG型所占比例为46.7%，AA、AG基因型所占比例为53.3%。
本研究选取氨氯地平作为钙通道阻滞剂（CCB）的代表药物，在对氨氯地平疗效降压相关基因CACNA1C-S1基因的检测中，GG型所占比例为34.2%，其他基因型所占比例为65.8%。在对氨氯地平降低心血管风险的相关基因NPPA-S1基因的检测中，TT基因型所占比例为72%，其他基因型所占比例为28%。
在血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类（ARB）药物中，本研究选取STK-S1基因作为降压效果的检测位点，其中TT基因型所占比例为64%，其他基因型所占比例为36%。在对ARB类降压不良反应的相关基因选取CYP2C9-S1作为检测位点，其中AA基因型所占比例为56%，其他基因型所占比例为44%。
2.3 不同群体基因分布差异
2.3.1 不同性别患者相关基因差异 在对不同群体间基因分布差异的比较中发现，在不同性别患者的相关药物的基因特性比较中发现（表1），男性患者应用ACEI类药物效果较好，咳嗽的发生风险较低（P=0.044）。而其他四类药物在不同性别患者间药物遗传学方面表现无明显区别（P>0.05）。
2.3.2 体重正常或超标患者与肥胖患者相关基因差异 根据2004年中华医学会糖尿病分会对肥胖的定义，本研究根据体重指数（BMI）是否达到25.0kg/m2分为两组，在对不同组别间基因分布差异的比较中发现（表4），BMI≥25.0kg/m2的高血压患者对氨氯地平降压反应可能较好（P=0.007），明显降低心血管事件相关风险（P=0.041）。而其他四类药物在是否肥胖的患者间的药物遗传学方面无明显区别（P>0.05）。
3 讨论
研究发现，原发性高血压病属环境因素与遗传因素共同作用致病，其中遗传因素在高血压的发生发展中起着重要的作用，同时也是导致药物疗效和不良反应发生存在个体差异的主要原因[2]。
血管紧张素Ⅱ～Ⅰ型受体（AGTR1）介导ANGⅡ的大多数生物学效应，研究显示AGTR1基因S2位点基因与高血压预后有关，该基因S2位点存在一个C/T多态性，CT或CC基因型患者在使用该类降压药后，心肌梗死及脑卒中风险明显降低[3]。ACE基因在S1位点存在一个I/D多态性，国内外研究发现[4-6]，ACE基因多态性与降压效应有关， DD基因型比ID、II基因型更敏感。且出现咳嗽不良反应的患者，II基因型及ID基因频率显著高于对照病例。本研究发现，在南阳地区人群中，男性对ACEI类药物的反应，从遗传学上分析，降压效果及咳嗽发生率明显低于女性。
研究表明[1]，ACEI或ARB、CCB进行抗高血压治疗过程中如加用氢氯噻嗪可明显增加降压疗效甚至翻倍。而临床治疗过程中，氢氯噻嗪应用相当有限。上皮细胞钠通道编码基因（SCNN1G）编码上皮细胞钠通道γ亚单位，该基因M1位点多态性与氢氯噻嗪降压疗效有关，TT-CC基因型降压效果较差，其他基因型较好，而AA-GG基因型最好[7]。而Puddu等[8]研究证明，决定内源性一氧化氮合酶（eNOS）酶转录的eNOS基因S1位点存在一个A/C多态性，该多态性与氢氯噻嗪降压效应明显相关，CC型患者对氢氯噻嗪效果较好，AA和AC型较差。本研究发现，南阳高血压人群中，氢氯噻嗪的降压效果较好，临床中可大范围加用，这与相关指南的提示也是符合的。
大规模临床试验表明[9]，β受体阻滞剂治疗原发性高血压显著降低致死性和非致死性心血管事件，被国内外指南广泛推荐。Johnson等[10]发现，肾上腺素能受体（ADRB1）基因在M1位点（ADRB1-M1）存在A/G和C/G多态性，AA-CC型患者服用美托洛尔后日间DBP下降几乎3倍于其它不同基因型者。美托洛尔降压治疗过程中，最大的不良反应为心动过缓，Wang等研究证明[11]，心动过缓发生的个体差异与一种药物代谢酶基因（CYP2D6基因）密切相关，CYP2D6基因S1位点AA和AG，S5位点的-A，S6位点的-T，S7位点的GG基因型为美托洛尔的慢代谢基因型，心动过缓风险过高。而本研究发现，南阳高血压人群对美托洛尔的反应性较差，且有相当大的心动过缓风险，因β受体阻滞剂可显著逆转心肌肥厚，在临床高血压治疗过程中，建议小剂量服用。
氨氯地平作为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是治疗高血压的一线药物。国内外文献报道[12]，L型钙离子通道α1C基因（CACNA1C）多态性，可能影响L型钙离子通道阻滞剂的降压疗效，CACNA1C-S1位点TT基因型降压效果明显较好，而GG型患者较差。本研究发现，南阳地区高血压人群对氨氯地平的降压反应可能较好，且远期预防血管风险的可能性较大，尤其对肥胖患者相对其他类别药物，可能效果更好。
ARB类药物因不良反应明显较ACEI类药物低， 研究发现[13]，丝氨酸-苏氨酸激酶39基因S1位（STK39-S1）与ARB类降压疗效相关，TT基因型患者服用氯沙坦时疗效较好，其余基因型较差。在服用ARB类药物的患者中，仍有部分出现咳嗽等不良反应。Shintani等[14]发现，CYP2C9基因S1位点与ARB类的不良反应发生率明显相关，AA基因型不良反应发生率较低，其他基因型不良反应发生率较高。在南阳高血压人群相关基因的监测中发现，大部分患者对ARB类药物降压的遗传基因较好，且发生不良反应的可能性较低。
本研究发现，南阳地区高血压人群对氢氯噻嗪、氨氯地平、ARB类药物反应可能较好，且发生不良反应的可能性较低。但对美托洛尔的降压反应可能较差，且发生心动过缓的风险较高。男性患者应用ACEI类药物降压效果可能比女性好，且发生不良反应的可能性较低。肥胖患者对氨氯地平降压反应可能更好。
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（收稿日期：2013-10-26）
