慢性肾脏病合并高尿酸血症的治疗

摘要：高尿酸血症为引起心脑血管的独立危险因素，目前发病率逐年增高，其可导致痛风，累及肾脏，最终加重肾功能损害，逐渐引起慢性肾功能衰竭，同时肾功能下降可加重高尿酸血症，但在对慢性肾脏病合并高尿酸血症患者的治疗中，需根据肾功能情况选择治疗药物，本文对慢性肾脏病合并高尿酸血症的治疗指导加以综述。

关键词：高尿酸血症；慢性肾脏病；痛风

高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）在我目前患病率明显上升，且有年轻化趋势，特别是在南方沿海、经济发达的城市，HUA患病率高达5%～23.5%[1-4]，接近西方发达国家水平[5]。目前高尿酸血症已成为继高血压、高血糖、高血脂外的第四大危险因素，且为心血管疾病的独立危险因素。高尿酸血症中大约1/10患者表现为痛风发作，没有痛风发作的HUA称为无症状HUA，因其没有明显的临床症状，尚未引起人们的足够重视。痛风常累及肾脏，可引起慢性间质性肾炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石等。此外随着肾功能下降肾小球滤过率下降，可导致尿酸排泄减少，加重痛风发作。但在对慢性肾脏病合并高尿酸血症患者的治疗过程中发现，如何规范选择用药治疗，尚无指南可循，下面就慢性肾脏病合并高尿酸血症的治疗、用药原则及所涉及的某些临床问题加以阐述。

1 高尿酸血症与痛风概述

临床上高尿酸血症时起始治疗时机是不同的，首先应明确是否为高尿酸血症，即国际上将HUA的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性>420 mmol/L（7 mg/dl），女性>360 mmol/L（6 mg/dl）。当血尿酸水平超过关节单钠尿酸盐饱和度而析出沉积于外周关节及周围组织时，称为痛风。其次，需要明确有无危险因素，如是否合并心脏病、糖尿病、肾脏病等。

2 慢性肾脏病合并无症状性高尿酸血症

2.1很多研究证实，血尿酸增高可使慢性肾病（CKD）的患病率显著增加，使其生存率显著下降[6-8]，且血尿酸也是急慢性肾功能衰竭发生及不良预后的强有力预测因素[9，10]。所以慢性肾脏病出现无症状高尿酸血症时需要予以治疗。

2.2治疗起始时机 当血尿酸>476 μmol/L（8 mg/dl）时需开始降尿酸治疗。

2.3治疗方法 生活指导及药物治疗。

2.3.1生活指导 虽然此方法降低血尿酸作用有限（大约能使血尿酸降低70～90 μmol/L），但仍需坚持执行，通过低嘌呤饮食、多饮水（保证每日尿量>1500 ml，但是如存在心功能不全及因肾功能下降已经导致尿量减少水钠潴留需适当饮水），此外戒烟、限酒，适当运动，控制体重。

2.3.2碱化尿液 需要监测尿pH值目标为6.2～6.9。可口服碳酸氢钠1.0 g，3次/d。当晨尿酸性时，可晚上加服乙酰唑胺250 mg。但要注意肾功能不全可能致低钠血症、低钾血症、高氯性酸中毒等不良反应。

2.3.3减少尿酸生成药物 可选用别嘌醇减少尿酸生成，但注意使用剂量需要从小剂量50mg，1次/d起始，逐渐增加剂量。肌酐清除率CCr>60 ml/min时，别嘌醇50 mg，2次/d或3次/d起始，注意严密观察病情是否存在别嘌呤醇导致的过敏反应（亚洲人出现过敏反应发生率高，建议有条件使用前应行HLA-B*5801基因检测，阳性禁止使用），2～3 w后可增加到每日总量200～400 mg，分为2次或3次服用。最终维持剂量为100～200 mg/次，2次或3次服用。CCr

2.4控制目标 没有痛风发作的高尿酸血症患者的目标为

3 慢性肾脏病合并痛风的治疗

慢性肾功能不全的痛风患者首先应评估肾功能，只有这样才能真实全面地反映病情，有利于判断预后及进行个体化治疗。原发性痛风的完整诊断应包括：原发性（除外继发性）；目前我们讨论的即原发性痛风，其可为：急性期、间歇期或慢性期。根据尿酸排泄率的不同分为：尿酸产生过多型、尿酸排泄减少型及混合型。慢性肾脏患者因肌酐清除率对尿酸排泄影响，故应用肌酐清除率校正，即尿酸排泄率/肌酐清除率，结果>10%为尿酸排泄增多型，5%～10%为混合型，

3.1慢性肾脏病合并急性痛风性关节炎的治疗

3.1.1非甾体抗炎药（NSAIDs） 如无慢性肾功能衰竭急性发作时仍应首先在24 h内使用非甾体抗炎药，但是因为NSAIDs减少肾脏灌注，增加肾功能恶化风险，同时其可能增加心血管疾病风险，故在CKD第1～2期时必须短期谨慎使用，在CKD第3期以上避免使用[11]。

3.1.2秋水仙碱 秋水仙碱有剧毒，常见有恶心、呕吐、腹泻、腹痛等表现，而胃肠反应是严重中毒的前驱症状，症状出现时即应停药，因肾功能不全时降低秋水仙碱的清除率，故需根据肌酐清除率减量使用，需要严密观察有无血尿、少尿等，注意复查肾功能。当CKD第1期时，可使用首剂1.2 mg，1 h后0.6 mg；当CKD第2期时，可使用0.6 mg，2次/d，严密观察其有无上述不良反应；对于CKD第3期患者，可使用0.6 mg，1次/d；对于CKD第4期患者，适应剂量为0.6 mg，每2～3 d使用1次；对于CKD第5期非透析患者禁用。因秋水仙碱不能通过血液透析清除，故至少2 w以上使用1次，且每次0.6 mg。

3.1.3类固醇激素 急性痛风发作时的首选用药之一。使用前要注意排除活动性结核、尚未控制的消化性溃疡、控制不佳的糖尿病等患者。推荐剂量为泼尼松30～35 mg/d起始，或其他激素同等剂量。

3.1.4肾上腺皮质激素 由于其有水钠潴留副作用，为避免心功能不全发生，不推荐使用。

3.1.5 IL-1β受体抑制剂 痛风性关节炎时，炎症刺激导致白介素-1产生，从而调节各种生理反应和免疫应答。S Ottaviani等[12]在2013年发表的文章发现，通过对40例患者[32名男性，平均年龄为（60.0±13.9）岁]长达（8.7±8.0）年的观察研究发现白介素受体阻滞剂阿那白滞素在治疗痛风性关节炎中有效。肾小球滤过率下降后阿那白滞素的清除下降，但具体药物指导在临床上尚无具体指导剂量。

3.1.6促进尿酸排泄药物

3.1.6.1苯溴马隆 当CKD1～2期（CCr>60 ml/min）时无需减量使用，50～100 mg/d，用药1～3 w检测血尿酸浓度；当CCr 20～60 ml/min时减量使用，并观察病情，注意增加饮水量；当CCr

3.1.6.2丙磺舒 此药物主要在欧美等国家使用，我国经验很少。适用于CCr>50 ml/min的患者，禁止应用于肾结石患者。起始剂量为250 mg，2次/d，1 w后为500 mg，2次/d，对于慢性肾脏病CCr>50 ml/min患者，最大剂量为2000 mg/d。

3.1.7减少尿酸生成的药物

3.1.7.1别嘌呤醇 同2.3.3描述。

3.1.7.2非布司他 在合并痛风的CCr>30 ml/min的慢性肾脏病患者推荐使用此药物，且无需调整剂量，推荐起始40 mg，1次/d，如效果不佳，2 w后可增加至80 mg，1次/d治疗。

3.1.7.3托匹司他（Topiroxosta） 在2013年9月上市的新型高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂，是由日本Fuji Yakuhin 公司研制，它通过抑制黄嘌呤氧化酶代谢降低血尿酸水平，其对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，所以其降低尿酸作用更强大、更持久，且对心血管系统无不良影响，具有良好的安全性。其剂型有20 mg、40 mg、60 mg。成人推荐起始剂量为20 mg/次，2次/d，早饭前或早饭后服用。维持剂量为60 mg/次，2次/d，最大剂量是80 mg/次，2次/d。

3.1.8尿酸酶类似物 此类药物可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，容易从肾脏代谢从而降低血尿酸水平。在2010年，美国FDA批准聚乙二醇重组尿酸酶治疗痛风，适用于常规治疗无效的成年痛风患者，特别是肿瘤溶解综合征患者，肾功能损害患者无需调整剂量。Krystexxa是一种酶，其降低尿酸原理是通过此酶可将尿酸代谢为无害的化学品，排泄至尿，从而降低血尿酸水平。其用法为每2 w静脉输注给药1次。在使用Krystexxa的85例肾功能不全患者（肌酐清除率≤62.5 ml/min）中，其中27例（32%）的患者每2 w使用8 mg治疗，并没有观察到总体疗效的差异。在2012年欧洲抗风湿联盟年会（EULAR）数据显示，患CKD的难治性慢性痛风患者，显示无论CKD分期及严重程度如何，Krystexxa均对其有效，且Krystexxa治疗不对GFR水平产生影响，说明其不影响肾脏功能。

3.2合并痛风结石的慢性肾脏病患者治疗 对于尿酸结石已经形成后不建议单独使用促进尿酸排泄治疗[13]。如痛风结节对关节活动产生影响，或出现压迫神经导致疼痛症状时，可选择手术治疗[14，15]。

此外，一种聚乙二醇化尿酸特异性酶培戈洛酶（Pegloticase）已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。

参考文献：

[1]王德光，郝丽，戴宏，等.安徽省成人慢性肾脏病流行病学调查[J].中华肾脏病杂志，2012，28（2）：101-105.

[2]阎胜利，赵世华，李长贵，等.山东沿海居民高尿酸血症及痛风五年随访研究[J].中华内分泌代谢杂志，2011，27（7）：548-552.

[3]周戈，齐慧，赵根明，等.上海市浦东新区居民高尿酸血症与慢性肾病相关性研究[J].中华流行病学杂志，2012，33（4）：351-355.

[4]邹贵勉，黄江燕，车文体，等.广西城市社区居民高尿酸血症流行病学调查及其与慢性肾脏病的关系[J].中华内分泌代谢杂志，2011，27（7）：561-565.

[5]Luk A J，Simkin P A.Epidemiology of hyperuricemia and gout[J]. American Journal of Managed Care，2005，11（15 Suppl）：S435.

[6]刘湘源.痛风降尿酸治疗的进展[J].中华内科杂志，2008，47（11）：959-960.

[7]Alaygut D，Torun-Bayram M，Soylu A，et al.Chronic kidney disease in an adolescent with hyperuricemia：familial juvenile hyperuricemic nephropathy[J].Turk J Pediatr，2013，55（6）：637-640.

[8]Krishnan E.Chronic kidney disease and the risk of incident gout among middle-aged men：a seven-year prospective observational study[J]. Arthritis Rheum，2013，65（12）：3271-3278.

[9]Mount DB.The kidney in hyperuricemia and gout[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2013，22（2）：216-223.

[10]Murea M.Advanced kidney failure and hyperuricemia[J].Advances in Chronic Kidney Disease，2012，19（6）：419-24.

[11]Terkeltaub RA.Colchicine update：2008[J].Semin Arthritis Rheum，2009，38（6）：411-419.

[12]S Ottaviani，HK Ea，S Neveu，et al.Efficacy of anakinra in gouty arthritis：a retrospective study of 40 cases[J].Arthritis Res Ther，2013，15（5）：R123.

[13]Egorov IV，Tsurko VV.Renal affection in gout[J].Ter Arkh，2012，84（1）：65-68.

[14]Gibson T.Hyperuricemia，gout and the kidney[J].Current Opinion in Rheumatology，2012，24（2）：127-31.

[15]Macaya F，Adrover A，Díaz I.Periarticular nodules，arthritis and chronic nephropathy[J].Reumatol Clin，2015，11（6）：401-402.辑/杨倩