肺癌化疗药物研究进展

摘要：肺癌是呼吸系统重大疾病，针对肺癌进行化学治疗依然是目前最主要的治疗手段，化疗药物包括了传统药物、靶向药物、激素类药物、基因治疗药物等，它们在临床应用上各有优劣。本文主要综述了这几类药物的应用现状和研究进展。

关键词：肺癌 化疗药物 研究进展

Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.03.063

【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）03-0050-01

癌症，是危害人类健康的重大疾病。随着生活环境的进一步恶化，未来数年将是癌症的高发年份。肺癌，是呼吸科和肿瘤科面临的重大疾病，近年来，我国空气污染严重，更加剧了肺癌的发病几率。据报道，全球每年新发病约160万，死亡138万，居癌症首位，而我国更是有每年约60万人死于肺癌，肺癌发病率高达0.497‰[1，2]。

目前治疗肺癌主要有三种手段：手术治疗、放疗、化疗。其中用药物进行化学治疗应用非常广泛。传统的治疗药物主要有细胞毒药物，抗代谢药物等，现在仍大多数属于一线用药，而新的化疗手段，如靶向药物治疗，激素治疗，基因治疗也正逐渐走向临床。本文就肺癌化疗药物研究进展予以综述。

1 传统药物

1.1 细胞毒药物。代表药物有顺铂、卡铂、氮芥、环磷酰胺等。主要机制为：烷化DNA分子中的鸟嘌呤或腺嘌呤等，引起单链断裂，双螺旋链交联，从而改变DNA的结构，损害其功能，妨碍RNA合成，最终抑制细胞有丝分裂。以顺铂为例，它是临床治疗癌症最常用的药物之一，具有抗癌普广、作用强、疗效确切等优点，不仅可以有针对原位癌，对转移癌也有明显的抑制作用。但缺点是基本上没有选择性，毒性很大，所以通常会和其他的药物联用，以减少顺铂的用量，从而降低副作用，减少患者痛苦。据Moscetti等报道，顺铂与吉西他滨合用，少见III度以上的不良反应[3，4]。

1.2 抗代谢药物。代表药物有5-氟尿嘧啶、替吉奥等。主要机制为：在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。同顺铂一样，5-氟尿嘧啶是最早发现的抗肿瘤药物之一，也有抗癌谱广的优点和副作用大的缺点。近年来，研究者们在原5-氟尿嘧啶上进行了结构改造，合成出了许多衍生物，以求降低其毒性，并与其它抗肿瘤药物进行了联合治疗，取得了不错的疗效。例如替吉奥就包括了替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西三种组分。Takigawa等就替吉奥治疗晚起非小细胞肺癌进行了研究，发现总体反应率达到75%，疾病无进展生存期为11.5个月，中位随访时间达到了27.9个月，结果表明，用替吉奥治疗非小细胞肺癌有广阔的前景[5]。

1.3 微管蛋白抑制剂。代表药物有长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛。主要机制为：在有丝分裂的间期，作用于微管蛋白，促进微管蛋白聚合、抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。此类药物来源广泛，很多都可以从天然植物中提取直接得到，而且副作用相对前两类药物较小，因此应用非常广泛。Juan等研究发现，采用低剂量的紫杉醇单周给药，发现患者有着良好的耐受性和可观的中位生存期。而长春瑞滨在老年非小细胞肺癌II期单药化疗的客观有效率为4%-39%，中位生存期为5-10个月，不良反应轻微，甚至神经毒性更小于对照组，因此长春瑞滨单药化疗已经成为老年晚起非小细胞肺癌的标准治疗模式。

1.4 核糖核酸还原酶抑制剂。核糖核苷酸还原酶广泛存在于各种生物中，是生物体内唯一能催化4种核糖核苷酸还原、生成相应的脱氧核糖核苷酸的酶。该酶是DNA合成和修复的关键酶和限速酶，对细胞的增殖和分化起着调控作用。如果抑制该酶的活性，DNA链合成停止，进而DNA断裂、肿瘤细胞就无法继续增殖，常见的核糖核酸还原酶抑制剂药物有吉西他滨。该药物常用于治疗无法手术的非小细胞肺癌，整体反应率为14%-58%，中位存活数为6.2-12.3个月，且不良反应轻微，仅5%患者发生III度的白细胞下降及恶性呕吐。

1.5 叶酸还原酶抑制剂。二氢叶酸还原酶是利用NADPH还原二氢叶酸产生四氢叶酸的氧化还原酶。四氢叶酸是体内一碳单位转移酶系统中的辅酶，参与了嘌呤、嘧啶的合成，对正常细胞和肿瘤细胞的增殖都具有促进作用。而叶酸还原酶抑制剂通过抑制酶的活性，阻碍了四氢叶酸的生成，干扰DNA和蛋白的合成，最终导致细胞死亡，达到抗肿瘤的目的。目前，用于肺癌治疗的最典型的叶酸还原酶抑制剂为培曲美赛。它主要针对于非鳞癌的治疗，安全性好，为国内外各种指南所推荐。Weiss等曾研究发现，培曲美赛的不良反应非常轻微，仅有2.5%的患者出现了粒细胞缺乏性发热，而作为对照组的多西他赛，这个数据高达19%。

1.6 拓扑异构酶抑制剂。DNA拓扑异构酶存在于细胞核内，能够催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态，即拓扑异构酶参与了超螺旋结构模板的调节。具体的作用过程是通过酶和DNA结合进行反复的打通、封闭来改变拓扑结构的。拓扑异构酶抑制剂就作用于这个复合物，通过稳定分裂的酶-DNA复合物，是DNA的合成不能顺利进行。这类药物的代表是羟基喜树碱，它来源于天然植物喜树的果实和叶中，伊立替康是它的衍生物，应用更为广泛。Yamamoto等研究了伊立替康单药治疗老年非小细胞肺癌的效果，发现中位生存期为441d，III度以上的不良反应少见，体现了它的药用价值。氨柔比星自2006年上市以来，就广受关注，一直作为治疗非小细胞肺癌的特效药使用，展现出了很好的应用前景。

2 靶向药物

尽管传统药物在肺癌的临床治疗中应用非常广泛，但这些药物的选择性较差，往往具有很大的副作用，随着分子生物学的发展，越来越多的抗肿瘤靶标被发现，靶向小分子药物成为了研究的热点，目前针对肺癌，研究的热门包括以下几类。

2.1 酪氨酸激酶抑制剂。最常见的是表皮生长因子抑制剂，即EGFR抑制剂，EGFR是酪氨酸激酶家族成员之一，它由三部分组成，分别为胞外配体结合区、跨膜区和含酪氨酸激酶结构的胞内区。EGFR与配体结合后，会发生二聚化，激活胞内区酪氨酸激酶活性，进而胞质区酪氨酸残基发生磷酸化，暴露更多的结合位点，激活Ras-Raf-MAPK信号通路和PI3K信号通路，促进细胞的增殖。因此，从源头上抑制这一过程，可以达到抗肿瘤的目的。例如吉非替尼于2003年进入临床，用于非小细胞肺癌的治疗。它对于亚洲、女性、非吸烟患者的作用更为明显，但是总生存率较以往并没有明显改善，因此2005年被撤出了美国市场。厄洛替尼、阿法替尼等衍生物相继被开发出来，并得到了一定的应用，但随着时间推移，耐药现象开始变的严重，因此EGFR小分子抑制剂仍然有大量的研究空间。

间质上皮转变因子c-Met是另外一种酪氨酸激酶，据报道，c-Met的表达与肺癌细胞的浸润转移能力相关，并促进细胞增殖分化，在肺癌的恶性进展和转移中发挥了重要作用。目前，针对非小细胞肺癌的c-Met抑制剂crizotinib已经进入了临床研究。

2.2 细胞凋亡因子抑制剂。细胞凋亡抑制因子是一类高度保守的内源性抗细胞凋亡因子家族，主要通过抑制Caspase活性和参与调解核因子NF-kB的作用而抑制细胞凋亡。这类因子的作用已经在多种肿瘤中得到证实，而在肺癌研究中近几年也成为了热点。例如Bcl-2，是第一个被发现的细胞凋亡因子，作为一种跨膜蛋白，它调节细胞凋亡主要有三种方式，通过改变线粒体巯基的氧化还原状态来控制膜电位，或者通过在线粒体外膜上形成阳离子选择性通道，允许质子从线粒体膜间隙逃逸至胞质，或者抑制线粒体中细胞色素C的释放，来调节细胞的凋亡。目前，针对非小细胞肺癌的Bcl-2抑制剂Genasense已进入临床研究。

生存素是作用最强的细胞凋亡因子，在肺癌组织中具有特异性高表达，而在正常组织中则没有，这为它的靶向性提供了极大的便利，另外，生存素还是第一个将抑制细胞凋亡和细胞恶变直接联系起来的分子，因此理论上具有更强的作用，目前生存素抑制剂YM155已经进入II期临床。

2.3 Cox-2抑制剂。Cox即环氧合酶，是前列腺素合成所必须的酶。Cox-2抑制剂通常应用于非甾体抗炎药领域，然而，最近的研究表明，Cox-2在肿瘤的发生、发展和转移中起到了重要作用。据报道，长期使用Cox-2抑制剂可以使肺癌发病率下降28%。这是因为，Cox-2的过氧化酶活性可以催化很多致癌物质的异体氧化反应，从而激活更多的致癌物质，使DNA发生突变，导致肿瘤生成。这一机制在吸烟者的上呼吸道中更为常见。因此，Cox-2抑制剂有助于抑制吸烟引起的肺癌，具体的作用还有待进一步研究。

2.4 其他抑制剂。类似的可用于靶向治疗的受体和抑制剂还有很多，比较常见的靶点有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR，间变性淋巴瘤激酶Alk等，针对它们已经有大量的抑制剂研究出来，有一些已经进入肺癌临床研究，普遍展现出良好的应用前景。

3 激素类药物

同靶向药物一样，寻找内源性抗癌物质也成为了近年来的热点，尤其是激素类物质，针对肺癌的治疗，激素类药物主要有以下两种。

3.1 血管紧张素。研究表明，肾素-血管紧张素系统在肿瘤的生长、代谢、血管生成、转移等过程中发挥着重要的作用。这主要是通过激活PI3K信号通路和MAPK信号通路来发挥作用的。多项体外研究发现，注射有血管紧张素的的荷瘤裸鼠，血管内皮生长因子含量偏低，肿瘤生长受到抑制，说明血管紧张素可以诱导肺癌细胞凋亡。

3.2 胸腺素。胸腺素是具有免疫增强活性的多肽小分子，由动物胸腺产生。Moody等通过皮下给药的方式每天给予动物一定剂量的胸腺素，之后发现，动物肿瘤大小显著性变小，结果表明胸腺素在肺癌治疗中可能有重要的作用。

4 基因治疗

基因治疗是针对一些复杂疾病提出的新理念。所谓基因治疗，是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的癌症等疾病，以达到治疗目的。肺癌的发生、发展与多种基因都有着密切的联系，研究清楚这些基因的作用，将可以从根源上治疗肺癌。当然目前基因治疗技术仅仅在起步阶段，未来还有许多空间值得去探索。

5 总结

在肺癌化疗中，传统的一线用药普遍存在着副作用大，对于正常细胞和肿瘤细胞没有选择性的问题。近些年来，伴随着药学和生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正渐被阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药，已成为当今抗肿瘤药研发的重要方向。而激素类药物和基因治疗等辅助手段也处于蓬勃的发展之中。相信随着多学科的发展和融合，会有越来越多的肺癌化疗药物走向市场。

参考文献

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[2] Chen WQ， Zhang SW， Zou XN， et a1. Cancer incidence and mortality in China， 2006 [J]. Chin. J. Cancer Res. 2011， 23（1）： 30

[3] Moscetti L， Nelli F， Panalino D， et a1. Gemicitabine and cisplatin in the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer： impact of comorbidities on safety and efficacy outcome [J]. J. Chemother. 2005， 17（6）： 685-692

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[5] Takigawaa N， Kiuraa K， Hottaa K， et a1. A phase I study of S-1 with concurrent thoracic radiotherapy in elderly patients with localized advanced non-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer. 2011， 71（1）： 60-64