老年性痴呆动物模型的研究进展

【关键词】 老年性痴呆；动物模型

文章编号：1003-1383(2008)06-0736-05中图分

类号：R 592文献标识码：A

老年性痴呆又称阿耳茨海默病（Alzheimer's disease，AD），是一种严重危害中老年人身心健康的神经系统退行性疾病，其临床表现为进行性记忆力减退和智力下降，主要神经病理特征是大脑皮质萎缩、神经细胞丧失，细胞外存在大量由β-淀粉样蛋白（β-amyloid；Aβ）组成的老年斑（SenilePlaques；SP）、神经细胞内神经纤维丝缠结（Neurofibrillary tangles；NFTs）以及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。因AD病因病理的多样性、异质性和复杂性使建立理想的AD动物模型面临巨大的困难和挑战，但近年AD研究者采用各种方法开展AD模型的研制与应用，取得了一定成果，特别是AD转基因动物模型应用成就更是令人瞩目，本文就AD模型作一综述。

衰老动物模型

自然衰老鼠的形态学观察可见鼠脑隔区、斜角带核及Meynert基底核中的神经元萎缩、丧失，同时表现有感觉、运动及学习记忆等多种功能的下降，这些改变与人类AD有相似之处。自Takeda T首次报道快速老化小鼠（Senescenceacceleratedmouse/prone,SAMP）后，快速老化小鼠作为一个较理想的衰老模型目前已在许多国家广泛应用，其中SAMP8(prone/8)亚系既有自然衰老小鼠的特征，又有类似老年性痴呆的脑部病理及学习记忆功能衰退。与AD相关基因如载脂蛋白E,糖皮质激素a受体及盐皮质受体mRNAs水平在SAMP8海马中较SAMR1（快速老化小鼠的另一亚系）海马明显降低，而bcl-2a,PS-2和tau mRNA水平却有显著意义的增高。这些结果表明在AD病人脑中一些异常基因表达也在SAMP8中存在。在AD病人中发现胰岛素脑脊液/血浆比率降低曾被认为是脑糖代谢紊乱的机制，而通过对SAMP8研究证实，脑血管屏障完整性或对胰岛素转运能力的变化并非SAMP8鼠学习和记忆下降的基础。Kumar-VB等［1］研究小组证实，反义磷酸硫解酶低聚核苷酸（AO）能够降低SAMP8脑内自然过表达的APP及逆转其学习及记忆的下降。SAMP8成功培育后，逐渐在众多AD模型中占据重要地位，在国外已被广泛应用于阐明学习记忆功能及学习记忆功能障碍的基本机制,评价干预老化关联的疾病和改善学习记忆机能药物，但国内因SAMP8鼠来源多有不便，相关研究开展较少。

单因素损伤致AD动物模型

早期主要用化学物质如大田软海绵酸（okadaic acid）、AlCl3、海人藻酸（kainic acid）以及β-淀粉样蛋白等进行脑室或核团内注射，使之出现AD的病理典型表现（NFTs及SP）和学习功能障碍，大致可分为两类：

1.与tau蛋白过度磷酸化有关的损伤模型 Okadaic acid (OA)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酯酶(1A和2A)的特异性抑制剂。Nelson等［2］将OA注入成龄绵羊大脑，3月后在注射部位及其周围呈现神经细胞内神经纤维丝缠结（NFT），OA大鼠侧脑室注射6周后免疫组化分析可见NFT样磷酸化Tau蛋白和Aβ淀粉样沉积斑块，而长期脑室投递可引起动物的记忆严重缺失。OA诱导的神经退行性变性和tao 蛋白的磷酸化及氧化损伤有关。通过注入海人藻酸损毁nbM获得出现几乎所有的AD样行为学及病理学变化，典型的老年斑（SP）广泛见于皮层区域，tao蛋白样神经元在扣带回，海马CA2区及下托和顶叶远高于正常组。但似乎并未见有神经细胞内神经纤维丝缠结的证据。而Murayama-H等［3］认为聚集的AL和PDH tau蛋白磷酸化表面抗原决定簇结合并屏蔽，且能直接和PHF tao 蛋白结合，即在AD脑的神经纤维退行性变性中，出现AL与PFH tau 蛋白直接和磷酸化依赖地交互作用。利用小鼠脑室内注射AlCl3、长期腹腔内连续注射或口服铝溶液获得出现AD病人NFT病理改变的动物模型，成为研究铝与AD关系有效工具之一。而在铝矿区内长期高铝暴露是老年人群认知能力下降不利因素［4］，利用慢性铝中毒制作AD模型，可用于研究环境高铝暴露与AD关系。

2.与Aβ沉积相关动物模型 β-淀粉样蛋白（β-AP）是AD病人老年斑的核心部分，利用β-AP选择性损毁与AD的病变密切相关的胆碱能神经元集中部位如海马、前脑Meynert基底核等，制作的AD模型一度成为研究AD 的主要工具。 Giovannelli等［5］报道于脑内注射β-AP制作AD模型，给大鼠脑基底核注射Aβ1～40和Aβ25～35淀粉样多肽，可观察到注射部位有刚果红染色物质聚集，CHAT活性降低及基底核胆碱能神经元减少，海马胶质细胞反应性增生，皮质和海马神经元数量较对照组明显减少，神经元退化，刚果红染色血管呈阳性，银染提示有神经纤维丝状物。采用同样方法在海马内注射Aβ25～35，发现海马NOS阳性神经元减少，并出现NOS阳性星形胶质细胞，大鼠出现学习记忆能力下降［6］。隔核内注射β-AP未见有类似病理变化，且大鼠的分辨学习能力没有明显改变，Urani等［7］采用脑室内连续14 d单纯注射Aβ1～40，避免脑组织的急性损伤，未能获得NFT等AD特征性的病理改变。尽管这些研究结果不一致，可能与使用的剂量和注射的部位有关，但脑内注入Aβ损毁胆碱能神经元集中的部位，诱导建立AD动物模型，仍不失为一类较为接近AD病人病理实际变化动物模型。

单因素损伤模型只能模拟较少部分AD病理变化的局限性，使得其在AD应用中逐渐被日益成熟的多因素损伤模型和蓬勃发展的转基因动物模型替代。

多因素损伤复合动物模型

1.双因素联用诱导的AD模型 ①Aβ与D-半乳糖（D-gal）联合诱导的AD模型。在腹腔注射D-gal的基础上,海马内注射Aβ可导致大鼠的学习记忆减退, 出现Aβ沉积、神经元死亡、胶质细胞浸润等［8］，同时可导致神经元丢失以及海马CAl区线粒体结构损伤。该模型集衰老、Aβ沉积和记忆功能损害等AD主要病理学改变，国内应用较为广泛。

②氯化铝与D-gal联合诱导的AD模型。采用腹腔注射 D-半乳糖和AlCl3灌胃合并制备AD模型,模型组小鼠出现了胆碱能神经元及其他神经元不同程度的丢失,学习记忆能力减退,脑组织出现Aβ沉积并有类SP和NFT形成,较成功地模拟了AD的发病及病理特征。造模后发现模型小鼠脑内海马部位APP基因表达水平显著提高，刚果红染色结果显示,海马SP的数量明显增加［9］。该模型集铝中毒、衰老、Aβ沉积、NFT形成和记忆功能损害于一身，造模方法简单,造价低廉,适合大规模药物筛选。

③Wortmannin和GF-109203X联用损害模型。王建枝［10］同时在大鼠侧脑室或双侧海马注射wortmannin(磷脂酰肌醇3激酶抑制剂)和GF-109203X(蛋白激酶C抑制剂),大鼠出现明显行为学障碍,海马GSK-3酶活性增加到原来的3.7倍， Tau蛋白一些特殊位点磷酸化明显增强,并出现NFT样病理变化，而骨架蛋白Tau的特殊位点的磷酸化程度与动物的学习、记忆障碍正相关,即Tau蛋白过度磷酸化程度越高,大鼠学习记忆能力越差。该类模型可用于筛选针对蛋白激酶过度激活引发的Tau蛋白AD样异常过度磷酸化、NFT样病理变化及学习、记忆障碍的AD治疗药物,还可用于研究蛋白激酶和AD发病机制之间的内在关系。

④其他双因素联用损伤AD模型。主要采用D-gal致衰老结合胆碱能神经系统损伤或Aβ诱导等其他因素制作AD模型，如喹啉酸(QA)与D-gal联合诱导的AD模型，利用兴奋性氨基酸受体激动剂QA海马内注射破坏海马胆碱能神经元，也有用具有神经毒作用的鹅膏蕈(ibotenic acid,IBO) 脑内注射结合大鼠腹腔注射D-gal方式或将Aβ40和小剂量的IBO共同注入大鼠海马制作AD模型，这些模型均能较好的模拟出类似AD的部分病理变化，是国内研究AD常用模型。

双因素联用损伤AD模型在临床上不仅有记忆功能的损害，同时兼见衰老表现，较好的模拟了AD的主要病理学改变，而动物自愈倾向和自愈时限的研究未见报告, 建立稳定性、重复性更好的模型有待进一步深入研究。

2.三因素联用损伤致AD模型

①东莨菪碱(SCOP)、AlCl3与D-gal联合诱导的AD模型。研究者在每日D-gal腹腔注射和胃饲AlCl3水溶液连续4周的基础上于实验观察前腹腔注射SCOP诱导AD模型，拟建立集衰老、铝中毒以及胆碱能系统损害为一体的三因素AD动物模型。该模型学习记忆能力显著下降,且其记忆损害程度依次为:SCOP+AlCl3+D-gal组＞D-gal+胃饲AlCl3组＞D-gal+注射SCOP组。

②IBO、D-gal联合与Aβ1-40诱导的AD模型。大鼠皮下注射D-gal 56 d的基础上于Mey-nert基底核一次性注射IBO和左侧脑室连续7 d注射Aβ1-40诱导AD模型，模型鼠出现记忆障碍,海马皮层锥体细胞数量明显减少,但未见NFT和SP等病理改变,推测可能与脑室作用时间及剂量有关。也有学者在大鼠腹腔内连续注射D-gal 6周后再于双侧海马内分别注射Aβ和IBO诱导AD模型, 三种药物联用采用不同注射方式，均较成功模拟了集衰老、Aβ沉积以及胆碱能系统损害为一体的类似AD病理变化，较双因素损伤模型更能体现疾病的复杂性和病变的广泛性，但也存在注射部位不规范、注射剂量不一致等不统一之处，有待大样本模型验证研究。

③Aβ1-40、AlCl3与重组人类转化生长因子β1(TGFβ1)联合诱导的AD模型在较早期Frautschy等［11］设计Aβ1-40 加TGFβ1双因素两位点注射的大鼠模型,在一个位点,即脑室内注射溶解的Aβ(1-40),远离前一位点的另一位点注射可促进沉积的不同药物, 避免注射位点附近大量Aβ聚集和复杂的注射损伤的影响。研究证实TGFβ1和Aβ1-40注射后可出现大量弥散性Aβ沉积。国内学者于大鼠侧脑室内连续14 d注入Aβ1-40。连续5 d注入1%氯化铝溶液，首次注射时在丘脑前背侧核注入IOngTGFβ1，模型鼠不但出现大量淀粉样蛋白沉积、ChAT活性降低，且在3个月后出现AD特征性的SP和NFT，此模型的这些特点都弥补了单因素铝中毒模型的不足。

三因素损伤模型近年开展日渐增多，笔者认为过多的损伤因素不仅加重动物的病理负担，而且加大制作模型的难度，模型动物存活率低，模型的稳定性和可重复性必定受到不同程度影响，因此结合实验研究目的适当选择双因素损伤模型更为合理，如研究环境铝暴露与AD关系可选用大鼠长期口服铝液结合Aβ海马注射制作AD模型，不仅缩短造模时间，避免单一铝中毒造模时间过长，又能更为接近环境高铝暴露下实际状况。结合铝与tau蛋白磷酸化密切关系及Aβ毒性制作的双因素损伤AD模型更具有现实意义。在国内大多数实验室不具备开展转基因动物模型条件下，多因素损伤模型将是研究AD的主要选择。

转基因动物模型

1.转APP基因鼠 最早于1991年首次报道成功将淀粉样蛋白前体(beta amyloid precursor proteins, APP)基因转入小鼠后，AD转基因动物模型成为AD研究热点。

①PDAPP小鼠。Games等第1次报道转人类APP695swe和APP717V-F突变的PDAPP鼠，它是由C57BL/6鼠与DBA/2F1鼠产生。研究发现转入人类突变的APP基因小鼠有APP高水平的表达，并于6~9月时在海马、胼胝体及大脑皮层出现细胞外大量的β-AP沉积、神经炎斑块、突触丧失和小胶质细胞增生等类似AD的病理特征，但未见形成NFT。转入人突变型APP基因并表现Aβ沉积的小鼠转基因模型,标志着AD转基因动物模型研究进入了新阶段。而Dave M［12］用β-AP疫苗免疫转基因鼠能够显著的减少淀粉样沉淀及减轻记忆力下降，支持β-AP作为AD中心角色的假说，转PDAPP基因鼠为研究AD带来新的突破，使得AD研究得到前所未有的高度。

②Tg2576小鼠。Hsiao等［13］申请了专利的转基因鼠。Tg2576小鼠是转人类APP695基因小鼠,存在2个位点突变:670位赖氨酸突变成天门冬酰胺和671位蛋氨酸突变成亮氨酸。该小鼠在9～12个月时出现SP，随着Aβ量的增多,Aβ沉积逐渐出现在额叶、颞叶、内嗅皮质、海马、海马回钩前部、海马回和小脑，其行为学改变有学习和记忆损伤等。Tg2576小鼠成功研制使其成为研究AD的提速工具，得到广泛应用。

③APP23小鼠。将人类APP695基因通过仓鼠由转人类APP695鼠和APP V717I鼠得来的APP23小鼠，比正常小鼠脑内多7倍的APP。在6个月时已有Aβ沉积，到24个月时大量出现在皮质和海马,同时出现炎性反应:神经炎、突触损伤及tau过度磷酸化，Aβ沉积随着年龄增长出现数量和体积增多。大脑淀粉样血管病更加区域化，在脑脊液中出现更多可溶性Aβ,SP比AD脑中的斑点可溶性更高。空间记忆障碍开始出现在3个月时,并进行性加重［14］。

④TGCRND8小鼠。由转人类APP695鼠和APP V717F鼠得来的TGCRND8小鼠,表达2个突变人类家族性ADPS1(M146L和L286V)基因。在3个月时Aβ沉积出现,神经炎相关病理变化出现在5个月时，神经胶质细胞出现在老年斑周围,活性小胶质细胞与斑块并存。在11周时出现空间保留记忆损害，在6～7周时出现听力惊愕,且进行性加重［15］。随着注射Aβ肽免疫则SP和行为学损害有所减轻。

开创性的转APP基因鼠AD动物模型为研究Aβ导致AD患者出现神经退行性病变发病机制提供了极其有力的工具，使得AD研究迅速进入一全新的境界，为攻克AD绘制出最新的起点。

2.转tau基因鼠 一些不含SP的神经退行性疾病,如17号染色体相关联帕金森综合征额颞叶痴呆(FTDP-17)、皮质基底退行性疾病、Pick病等存在着由磷酸化tau构成的NFT。这些疾病的NFT不仅分布在神经元内,还分布于胶质细胞中。就目前研究资料而言,在AD患者中并未发现tau基因异常,而在FTDP-17中却发现具有致病性的tau基因突变。

①转人类野生型tau基因小鼠。最早tau小鼠模型神经元表达长的野生型tau同型体-htau40，神经纤维前缠结和过度磷酸化tau蛋白被观察到。在此种小鼠中没有观察到tau蛋白丝的形成,另一种转基因小鼠-htau44也有相似的结果。这些人类野生型tau基因小鼠显示出与AD相关疾病中NFT损害的早期改变,但不能产生NFT并缺乏明显的神经病学症状 。Ishihara-T等［16］在过表达人类最小tao蛋白片段转基因小鼠的海马、扁桃体、内嗅皮质形成congophilic tau,并首次检测出类似NFT的特定的和β折叠片层结构结合的包涵物。转tau基因鼠相对转APP鼠从另一角度诠释AD中除Aβ沉积外另一特征性病变NFTs，开创研究AD新的篇章。

②JNPL3小鼠。此种小鼠表达人类FTDP-17突变tau基因(tau P301L)，通过刚果红、Bielschowsky和Bodian银染确认在脑干、间脑、小脑和脊髓有NFT形成［17］。到10月龄时,90%出现运动和行为学障碍。JNPL3小鼠在出现症状2周内,衰退扩展到所有肢体,几乎不能移动,出现肌张力障碍性体态。同时体重减轻,梳理、发音和睁眼困难。运动障碍使这些小鼠不能在Morris迷宫中进行测试。JNPL3小鼠成为研究NFT致病机制广泛应用的工具，新近的转基因动物模型多建立在此动物模型基础上。

③rTG4510小鼠。这种小鼠的特点是表达了一种可抑制的人类tau的突变体,导致随年龄增大而增多的NFT、神经元丢失和严重的前脑萎缩。抑制RTG4510小鼠转基因tau的高表达后, 尽管NFT仍继续蓄积，但小鼠记忆功能恢复,脑内神经元数量稳定,此研究结果提示溶解的tau比NFT更具神经毒性［18］。

转tau基因鼠证实FTDP-17突变加速tau聚合，导致体内神经细胞丢失和功能障碍，展现胶质细胞影响神经元功能的病理变化，最终表现行为学改变。转tau基因模型作为研究AD主要病理学特征之一NFT形成及相关tau蛋白生化作用的工具，近年发展较为迅速，在AD研究中发挥着愈来愈重要的作用。

3.转Aβ与tau基因鼠 随着转基因动物技术不断完善和发展，在同一转基因鼠内同时表达AD的两大特征性病理变化Aβ和NFT很快从理论变成现实，把AD研究再推上新一级台阶，转基因鼠AD模型从单转基因到双转甚至三转基因迈进，并取得显著成果。

①Tg2576/tauP301L小鼠。由Tg2576小鼠和tauP301L(JNPL3)小鼠杂交而来。其行为学的发病方式及出现时间和JNPL3相似，如进行性后肢萎缩,呈弯腰驼背姿势,体重减轻,梳理、发音及睁眼困难。Aβ沉积同Tg2576小鼠。NFT大量出现在边缘系统和嗅觉皮质区［19］。

②APP23/tauP301L小鼠。由APP23小鼠和tauP301L(JNPL3)小鼠杂交而得，其Aβ沉积与单转APP23基因小鼠并无不同，但NFT病理变化却较将APP23小鼠脑提取物注入单转tauP301L基因鼠脑内所致NFT形成严重，注入的Aβ在缺少Aβ沉积时触发tau病理变化，为AD病人脑内Aβ沉积神经解剖学定位与tau损伤发展及散布的差异提供了注释。

③3xTg-AD小鼠。Oddo等分别把两种突变基因APPSwe和tauP301L显微注射入单转PS1M146V基因鼠纯合子的胚胎干细胞,得到的小鼠经筛选得到纯合子或杂合子。该三转基因小鼠脑内逐渐出现SP和NFT,突触损伤包括随年龄增长而逐渐下降的长时程增强电位出现在SP和NFT形成之前。这类小鼠在6个月时,出现神经元内Aβ沉积,而在12个月时可见细胞外Aβ沉积。Aβ沉积出现在NFT之前,首先沉积在皮质,然后在海马。12个月时可出现NFT,出现的顺序是先海马后皮质［20］。这类多种转基因组合方法非常成功模拟了AD病理变化和行为学改变特征，将会成为研究AD的主流动物模型得以推广应用。

4.其他转基因鼠 结合遗传因素与AD变化特征，已研制出能复制部分AD病理变化的多转基因鼠模型，应用于研究涉及AD病变多个方面，使AD研究得以进一步深入开展。

①转早老蛋白-1(PS1)基因小鼠。PS1是467个氨基酸残基组成的跨膜蛋白,可在细胞中与APP形成复合物,参与APP转运及合成后加工。中枢神经系统PS1主要集中在海马和皮层内。PS1基因位于14号染色体,已发现至少有35种PS1基因突变与AD有关。转PS1基因小鼠模仿AD的病理变化并不全面,多用于与其他转基因鼠杂交产生双转基因鼠。比较典型的转PS1基因PS1M146V小鼠。这类小鼠直到29个月时才出现大量Aβ42增生［21］。

②APP/PS-1双转基因鼠。为表达人类突变APP751(KM670/671NLandV717I)与PS-1 (PS-1 M146L)双转基因鼠，改变Y分泌酶活性增加Aβ42形成和沉积，在Aβ沉积前观察到行为学损害和神经元丢失，神经元丢失可在Aβ聚集区和星形胶质细胞附近，甚至在远离老年斑沉积的实质被观察到。APP分泌酶活性可作为研究AD中APP代谢紊乱非常理想的工具，将有不错的研究前景。

③PDAPP/ApoE- /-小鼠。ApoE基因有3种等位基因ε2、ε3、ε4,分别表达ApoE2、ApoE3、ApoE4。ApoE4是AD相关联的危险因素,对含有APP突变的FAD有促进作用,但对具有PS突变的FAD没有作用。缺乏ApoE4的小鼠与PDAPP小鼠杂交的后代表现出Aβ沉积显著减少。现在认为65岁以后发病的AD主要与ApoE4有关，并且ApoE4参与了β淀粉样斑的形成。含有ApoE4表型的AD患者大脑中Aβ40和Aβ42免疫反应斑的水平都比不含ApoE4表型的AD患者水平要高。ApoE4与Aβ亲和力强,体外混合可产生沉淀,它不能与tau蛋白结合,但能使tau蛋白磷酸化增加,干扰微管的装配和完整性,导致NFT。ApoE2和ApoE3使AD发病率降低、发病年龄推迟。

④APP/ABCA1- /-小鼠。ATP结合盒转运子A1（ ABCA1）可将细胞内胆固醇和磷脂移出细胞外，抑制细胞内胆固醇的沉积。ApoE脂质化和溶解状态影响Aβ淀粉样变，缺少ABCA1的APP双转基因鼠脑内ApoE含量下降，而其ApoE主要为能增加Aβ淀粉样变潜力的不溶解的碳酸盐，从而加剧Aβ淀粉样变［22］。过表达ABCA1的PDAPP/ABCA1双转基因鼠能够显著降低Aβ水平和老年斑沉积。

⑤anti-NGF 转基因鼠。Capsoni-S等［23］获得一种表达中和的抗神经营养因子重组抗体的转基因小鼠，在其皮质和海马神经元出现老年斑、过磷酸化和不溶解的TAU蛋白以及神经元纤维丝缠结等年龄依赖性的神经退行性病变的病理变化，同时表现整个皮质广泛神经元丢失，以及基底前脑胆碱能下降和行为障碍，这几乎成为最能反映AD病理表现的动物模型。

⑥轴突运输转基因模型。AD病理变化涉及轴突运输紊乱，在转tau和APP基因鼠中观察到轴突运输障碍，减少驱动蛋白轻链的Klc+ /-/APP双转基因鼠加重轴突运输障碍和APP淀粉样变， tao与APP直接参与轴突运输，tau调节微管与运动蛋白结合，而APP链接运动蛋白与“货物”，但tau结合微管有多大程度影响轴突运输障碍仍然未知［24］。

上述各种转基因小鼠各有优缺点:①转APP基因小鼠多用于研究Aβ与AD的相互关系,典型的病理变化是Aβ量增多、SP形成、tau蛋白过度磷酸化但无NFT形成。常和其他几种转基因鼠杂交产生双转或三转基因鼠,以更全面地复制出AD病理变化。②转Tau基因小鼠用于研究tau与AD的关系，典型的病理变化是NFT的形成及明显行为学改变。③其他双转及三转基因小鼠则为了更全面地复制出AD病理变化多样性或针对某一病理变化如轴突运输障碍等，研究者常把2种或3种转基因鼠杂交形成双转或三转基因鼠，达到各自实验目的。AD转基因动物模型针对明确的AD病因,并具有AD的病理与功能变化,可望成为研究AD发病机制及治疗药物的理想模型。

总之，理想的AD动物模型应具有与老年性痴呆相似的基本特征：①模型动物具有AD的主要神经病理学特征SP和NFT；②出现AD的重要病理变化如大脑神经元死亡、突触丢失和反应性胶质细胞增生等；③行为学上出现认知和记忆功能障碍。AD动物模型的研究经过几十年的努力取得了很大进展,目前大致可概括为自然衰老模型、损害模型和转基因动物模型三大类，但尚无一种能够完全模拟人类AD病理、生化及行为改变的动物模型。每一种模型都在一定的程度或某些方面模拟了AD的症状和病理改变，它们各自具有自己的适用范围和作用,又各有优势和不足，应根据不同的实验目的选择合适的模型。总体趋势从单因素的损伤模型到复合损伤模型，从单转基因模型到双转甚至三转基因模型，特别是多重转基因鼠动物模型研究取得了令人鼓舞的结果，但仍存在诸多问题，如造价昂贵等，而代价较少的复合损伤AD动物模型却是国内多数实验室不错的选择。不可否认转基因鼠动物模型更具有广阔的应用前景。随着我们对AD发病的细胞分子机制认识的不断深入,新的更完善的动物模型将会出现，良好的AD动物模型最终将使AD的研究进入一个崭新的时代, 进一步促进对AD的发病机制的了解和推动其药物治疗研究的进步，大大加速AD临床治疗进程。

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(收稿日期：2008-10-07 修回日期：2008-11-28)