学习新《评定标准》,认真做好GMP检查
时间：2022-06-08 03:09:40
中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)01-0014-04
在经历了“齐二药”、“欣弗”事件之后，药监部门对gmp认证工作进行了认真的反思，经过多次修改和讨论，广泛征询企业和药监部门的意见后，最终出台了与1998年版GMP配套的新的《药品GMP认证检查评定标准》（以下简称《评定标准》）。
为什么要修改《评定标准》？新《评定标准》究竟新在何处？作为GMP检查员应该如何在今后的检查中遵循新《评定标准》？笔者作为一名GMP检查员，现就这些非常引人关注的问题谈谈自己的看法和理解。
1 修改《评定标准》的原因
我国自1998年强制实施药品GMP至今，已历经整整9年的时间，与1998年版GMP配套的《评定标准》也实施了近8年。在这8年中，从药品GMP限期实施的启动、推进、加速至最后的攻坚战，无不凝聚着广大药品生产企业人员和药品监管人员的心血，显著提高了制药企业的厂房设施和装备水平，迅速普及和提高了对药品GMP的认识，在实施GMP和GMP认证检查方面积累了一定的经验，药品质量有了一定的保证。
但前一阶段药品GMP认证的限期实施也暴露出《评定标准》存在不少问题。这些问题的存在，在不同程度上影响了GMP在国内药品生产企业中的科学实施，影响了GMP认证的效果，同时不利于确保药品的安全、有效和质量，“齐二药”、“欣弗”等一系列药害事件更是给我们敲响了警钟。因此，《评定标准》必须进行修改。
1.1 缺乏对被认证企业弄虚作假行为的制约
在目前社会普遍存在不诚信行为的状况下，《评定标准》没有设定对被认证企业弄虚作假行为实施制约的条款，难以制止弄虚作假之风。
1.2 关键项目的设置重硬件，轻软件
1998年版GMP本身就对硬件提出了很多要求，对国内药品生产企业普遍薄弱的软件管理要求不够全面，不够具体。而原来的《评定标准》设置的56项关键项目，硬件检查项目有32项，软件检查项目有24项，前者明显多于后者，这样更助长了企业忽视质量保证体系建立的风气，造成已通过药品GMP认证检查的药品生产企业仍然存在着药品安全和质量方面的重大隐患。
1.3 缺乏与药品注册管理要求的匹配
由于药品的生产监管与注册监管相脱节，长期以来，企业的生产行为难以通过GMP认证或其它药品生产监管得到严格的规范和有效的约束，不按药监部门批准的处方和工艺生产药品的现象普遍存在，有些企业甚至连药品注册申报的资料也不保存，国内药品生产始终存在安全和质量的重大隐患。
欧盟和WHO的GMP通则中都明确要求，药品的生产必须符合注册批准的要求，并将此作为评价药品是否可以放行的首要条件，而1998年版GMP中尽管引入了药品放行的概念，《评定标准》中也有相对应的检查项目，但对于如何评价却缺乏类似要求，不利于规范企业的药品生产和质量控制行为。
2 新《评定标准》中体现的新内容
提高通过认证的判定标准、强调与药品注册要求相匹配、强化软件管理和强化无菌药品管理是新《评定标准》的四大亮点。
亮点之一：提高通过认证的判定标准。具体表现在以下3个方面：
⑴对被认证企业弄虚作假行为的制约
目前，有为数不少的药品生产企业在GMP认证中存在不同程度的弄虚作假行为，为有效制止这种行为，新《评定标准》特别规定，“在检查过程中，发现企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证，详细记录。”
其实，这样的评判标准在上海早已实施了1年以上，应该说对被认证企业确有一定的约束。但原来的《评定标准》中，如果检查发现的严重缺陷少于3条，可以限期整改，而按照新的《评定标准》，一旦有严重缺陷，就被判定为不得通过认证。由此可见，新《评定标准》对企业弄虚作假行为的制约力更大。这样的评定标准是完全与国际标准接轨的，美国甚至将药品生产企业的弄虚作假行为定性为刑事犯罪。
这就充分提醒企业务必切切实实地去真正实施GMP，任何弄虚作假的行为都不再会被药监部门所容忍，企业务必要建立实施GMP的长效机制，不要认证一结束不规范行为马上就回潮，又回到认证前的老路上去。
⑵关键项目的重新设置
原来的《评定标准》共有检查项目225项，其中关键项目56项，一般项目169项，而新《评定标准》共有检查项目259项，其中关键项目92项，一般项目167项。新增的检查项目主要都是软件管理的检查项目，新增的关键项目主要也都是软件管理的检查项目。这提示我们，今后的GMP认证将从重视硬件转向同时注重软件，这与目前的监管形势是完全相吻合的。经过前一轮的GMP认证后，绝大部分企业已经在厂房、设施和设备上有了明显提高，硬件有了一定的保障，但软件管理偏弱，亟需加强，否则无法避免药害事件的频频发生。
⑶认证检查结果评定标准
原来的《评定标准》中，如果认证检查发现严重缺陷少于3条，可以限期整改，如果严重缺陷多于3条的才被判定为不通过认证，但新《评定标准》中，如有严重缺陷将即可被判定为不通过认证。这说明新的评定标准更严了。
亮点之二：强调与药品注册要求相匹配，可从以下各条检查项目中找到依据，如3904条中提到，“直接接触药品的包装材料应经过批准”，6301 条中提到，“药品生产企业应有药品的申请和审批文件”，*6601条中提到，“药品应严格按照注册批准的工艺生产”，*6804条中提到，“原料药应按注册批准的工艺生产。批生产记录应反映生产的全过程”。
这些要求的提出使得药品生产监管必须与药品注册监管更紧密地结合起来，让不同的药品监管职能部门共同形成监管合力。其实，按照注册批准的工艺生产是药品生产监管的核心之一，也是《药品管理法》中对于药品生产企业的基本要求，否则就是违法。如果企业可以不按注册批准的工艺生产，那么药品的注册审批又有什么意义呢？新《评定标准》中的这些要求也完全是与国际GMP标准相接轨的，欧盟对人用药品GMP基本要求中就明确规定了药品生产企业必须按照药品上市许可批准的要求和GMP要求生产药品，并适用于预定的用途，符合预定的质量标准。
亮点之三：强化软件管理。具体表现在提高和完善了人员、质量、生产、物料和文件管理的检查项目。
在人员方面，新《评定标准》新增了很多关键项目，如*0401、*0402、*0403、*0501、*0602、*0606条，应特别引起注意。其中*0401条增加了“主管生产和质量管理的企业负责人……应对本规范的实施和产品质量负责”，这虽然是1998年版GMP的要求，但在原来的《评定标准》中没有列入，并且这个条款现在设置为关键项目，这充分说明药监部门期望企业的最高管理层应对GMP的实施和产品质量负起责任，不能唯利是图，只从经济效益考虑而完全忽视产品质量。在日趋激烈的市场竞争中，质量和技术才是真正能使企业经久不衰的法宝。这与国际上其他药监部门也完全是有共识的，欧美发达国家的药品监管人员也认为，企业最高管理层的态度对于实施GMP和保证产品质量至关重要。
*0602 条“企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法规培训”是新增检查项目，且为关键项目，这提示我们，企业的管理层一定要加强法规的学习，强化法制观念。
*0606条与原来的《评定标准》相比，增加了“从事药品质量检验的人员应……具有基础理论知识和实际操作技能”，并新增为关键项目，这也是从“齐二药”事件中得到的深刻教训。目前，国内药品生产企业的实验室虽说在检验仪器和设施上有了进步，但管理水平普遍还是比较低的，其中检验人员的素质和技能较低是根本原因。
在质量管理方面，新的《评定标准》强调了质量管理部门的独立性，赋予了质量管理部门对物料供应商选择的质量否决权，如*7401、7601条，还赋予了更多的职责，又如7515 条规定，“质量管理部门应制定和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应具有调查报告”，7602条规定，“企业应根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定原料药生产用物料的质量控制项目”。新的《评定标准》还在*7509中条增加了“质量管理部门应……按试验原始数据如实出具检验报告”的要求，对此应引起足够的关注。
在生产管理方面，新的《评定标准》除增加了与药品注册要求相匹配的检查项目外，还特别增加了对中间体的贮存要求，如7013条规定， “生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件”，还增加了无菌药品生产的要求，又如*7010条规定，“无菌药品生产用物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理”。
在物料管理方面，新的《评定标准》增加了供应商评估的检查项目，如4101条规定，“物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全，并归档”。物料的仓储管理也增加了不少新检查项目，如3802、3804、4004、4102、4303、4603条，对物料的入库验收、收发记录、中药材的养护和管理提出了要求。*3905条改为新增的关键项目，即“物料应按批取样检验”。这些变化都突出强调了物料管理方面的质量控制要求。
在文件管理方面，新增检查项目最多，如6101、6102、6103、*6201、6202、6203、6204、6301、*6302、*6303、*6304条，有些是关键项目。应特别引起关注的是*6201条，即“生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等”，其中增加了“确定的批量”这一要求，也就是说，生产工艺规程一定要规定生产批量，不能只写一个处方，而在实际生产中却随意设定生产批量，生产操作一定要标准化。生产批量固定是工艺稳定、工艺验证和产品质量稳定的基础，生产批量不固定，生产工艺参数就没法设定，工艺验证就成了一句空话。产品工艺不能稳定，产品质量又怎能稳定呢？因此，改变生产批量通常就是需要进行工艺验证，并对验证批次的产品进行稳定性考察，稳定性考察数据证明产品质量有保证的，方可正式实施生产批量的变更。药品生产企业务必对生产批量予以高度重视。
亮点之四：强化无菌药品的管理。具体体现在以下几个条款中，如*3102条规定，“无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应”，*3104条规定，“无菌药品生产中过滤器材不得吸附药液组分和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材”，*7009条规定，“无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定”，*7010条规定，“无菌药品生产用物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理”，*7510条规定，“最终灭菌的无菌药品成品的无菌检查应按灭菌柜次取样检验”。
这些条款有的原来未列入关键项目，有的是根据规范新增的，有的修改后明确标明只适用于无菌药品。这说明对于高风险的无菌药品管理要求越来越高，既注重生产过程中的微生物控制，又注重了产品无菌检查的控制。
其中需要特别提醒的是，灭菌柜的自动监测、记录装置应与灭菌程序的自动控制装置分别设置，彼此独立。在欧盟GMP的无菌药品附录中就有这样的要求。企业如需对灭菌设备加装自动检测或记录装置，应予以注意。
3 作为GMP检查员在今后的检查中应严格遵循新《评定标准》
对于《评定标准》中新的修改内容，GMP检查员应逐一加以领会，把握其变化的脉络和方向，这样才不至于在检查中造成被动，才能使新的《评定标准》实施到位。
3.2 GMP检查员还应对目前药品生产企业中弄虚作假的行为提高警惕
检查员一旦在检查中发现此类行为，务必收集确凿的证据资料，决不姑息。实施GMP的前提就是要诚实守信，实事求是，要有科学的态度，否则就很难做到持续改进。只有做到科学合理、实事求是，才能使制药行业的风气得到净化。
3.3 GMP检查员应恪尽职守，不能在检查过程中刻意规避关键项目的缺陷
尽管目前的《评定标准》仍然采用事先设定关键项目的做法，非常刚性，一定程度上还存在不合理性，但是，从上述对部分新增关键项目的分析中可以看出，关键项目的设定还是有其合理性的一面，有些以往都是有血的教训，付出了惨痛代价的，需要检查员在检查过程中给予特别的重视。
检查员应始终牢记，我们是代表药监部门在执行认证检查，药监部门存在的意义在于保护公众的健康和生命，促使药品生产企业改进管理。在检查中严格执行《评定标准》，固然会使一部分药品生产企业不能通过认证，停止部分药品的生产，给企业的生产经营活动带来影响，甚至会给一些企业的员工带来影响，但是由于保证了上市药品的安全、有效和质量，保护了守法经营的企业，最终对保护公众的健康和生命是有利的，对于维护药监部门为民执政的形象是有利的，是政府执政能力的具体体现，这是一个“共赢”的结局。如果检查员放弃职守，让有严重缺陷的企业通过GMP认证，尽管“带病”的药品生产企业可以继续生产经营，但因为上市药品的安全、有效和质量得不到应有的保证，一旦发生药害事件，公众的健康和生命就会受到侵害，企业就无法继续生存，员工全部下岗，直接责任人还将面临法庭的调查和审判，药监部门的形象也会严重受损，这是一个“共输”的结局，“齐二药”和“欣弗”事件就是例证。我们GMP检查员应该积极去做结局是“共赢”的事。
3.4 GMP检查员还应该在目前药品监管法规还很不健全、很不配套的情况下，本着实事求是的态度执行新《评定标准》
尽管药品生产企业必须按照注册批准的工艺进行生产是《药品管理法》对于药品生产企业的基本要求，但真要执行起来也还有很多困难的地方，譬如，以往药监部门审批的药品根本就没有药监部门认可过的处方和工艺，改变处方和工艺的情况比比皆是，检查员如何去要求企业规范生产？又如“原料药应按注册批准的工艺生产。批记录应反映生产的全过程”，以往药监部门审批的原料药根本就没有说明起始反应物和起始反应步骤（指药品生产企业生产的部分工序）的资料，检查员又如何去要求企业按新《评定标准》做？
作为GMP检查员，客观反映检查情况是最基本的检查要求。遇到上述问题，检查员应如实记录检查中发现的问题，督促企业通过药品再注册或药品注册补充申请的途径逐步规范起来。只有如实把问题记录下来，才能真正起到督促企业改正的作用，也才有可能把一个个问题逐步加以解决，同时也保护了检查员自己。
监督药品生产企业必须按照注册批准的工艺生产，药监部门和检查员不仅现在要做，将来还要继续做下去。
尽管新《评定标准》比原来有了进一步的完善和提高，但我们仍然要清醒地认识到它的局限性和过渡性。我国的GMP标准和GMP认证方式都已经到了非改不可、需要脱胎换骨的地步了。但是，GMP标准的修订是一项复杂的系统工程，需要一定的时间，而我国目前严竣的药品监管形势又不允许药监部门不迅速作出应对，因此，只能以采用修改《评定标准》的方式来改进GMP认证的效果。
4 结语
企业的诚实可信、实事求是才是实施GMP的保障，只有从观念上真正认识到GMP实施的必要性，才有可能全面提升GMP的实施水平，从而切实增强企业的竞争实力。单一的以获取“药品GMP认证”为目标的做法是不可取的，也必将把药品生产企业引入歧途并且最终遭到淘汰。
(收稿日期：2007-12-12)
