多囊卵巢综合征与自身免疫性疾病关系的研究进展

[摘要]多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的女性内分泌失调疾病，是导致育龄妇女月经失调和不孕的常见原因，遗传和内分泌因素在PCOS发病中起关键作用。PCOS患者低孕酮水平使得免疫系统过度刺激导致产生更多的雌激素，继而产生多种自身抗体。在PCOS患者中发现不同的抗体，例如抗核抗体（ANA）、抗卵巢抗体、抗抗体、抗胰岛细胞抗体、抗甲状腺抗体，这些抗体可能会影响患者的长期治疗，因此，PCOS患者本身不同的抗体水平为疾病的个性化治疗带来了新的启示。

[关键词]多囊卵巢综合征；自身免疫性疾病；研究进展

[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）02（a）-0023-04

[Abstract]Polycystic ovary syndrome （PCOS） is the most common female endocrine disorders disease，is a common cause of menstrual disorders and infertility in women of childbearing age.Genetic and endocrine factors play a key role in the pathogenesis of PCOS.Low progesterone levels in patients with PCOS lead to overstimulation of the immune system to produce more estrogen，resulting in a variety of autoantibodies.Different antibodies have been found in PCOS patients，for example，antinuclear antibodies （ANA），anti-thyroid antibodies，anti-sperm antibodies，anti-ovarian antibodies，anti-islet cell antibodies，but these antibodies could affect the long-term treatment of these patients，therefore，different levels of antibodies in patients with PCOS have brought new insights into the personalized treatment of diseases.

[Key words]Polycystic ovary syndrome；Autoimmune disease；Research progress

多囊卵巢C合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种内分泌代谢性疾病，临床症状主要表现为胰岛素抵抗、高雄激素血症、排卵稀发或排卵中止等，至今尚未明确其具体病因。育龄女性月经紊乱和妇女不孕的常见致病因素即为PCOS，发病率为5%～10%，严重影响妇女的生殖健康[1]。最近的研究显示，PCOS患者异常的卵巢功能可能是因自身免疫而引起，提示患者自身产生的抗体，如抗卵巢抗体（anti-ovary antibody，AOAb）、抗抗体（anti-sperm antibody，ASAb）、抗胰岛细胞抗体、抗甲状腺抗体等，可能与PCOS的发病机制有关[2]。本文将就此进行综述。

1自身免疫性疾病概述

自身免疫包括生理性和病理性自身免疫，是指针对机体自身组织细胞而产生的由机体免疫系统引发的免疫应答现象。免疫耐受是指机体通常能“自我识别”其自身组织抗原，其产生的免疫应答反应通常较弱或者无免疫应答产生的现象。当某种病因损害了机体的自身耐受后会进一步丧失其自身抗原的耐受性，导致其自身变异或交叉抗原、诱因接触生理量超标的隔离部位抗原、生理量自身抗原发生自免反应，损伤其免疫系统，这种疾病被称为自身免疫性疾病。该病谱型范围广泛，自身抗体多样化。目前，与PCOS相关的自身抗体包括以下两个方面。①非器官特异性自身抗体：包括抗磷脂抗体（APA）、抗DNA抗体、抗核抗体（ANA）等多种组织中都含有的抗体；②器官特异性自身抗体：包括ASAb、AOAb和抗甲状腺抗体、抗平滑肌抗体等只存在于某些器官组织中的抗体。甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿关节炎等与自身免疫过程密切相关。在妇产科，子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子痫前期、复发性流产、恶性肿瘤、卵巢疾病如卵巢早衰等疾病也被证实与自身免疫相关联[3]。

2 PCOS患者产生自身抗体机制

雌激素和孕激素的水平失衡是PCOS患者的一个重要特征，这可能是自身免疫抗体产生的诱因[4]。单独的雌激素和孕激素对自身免疫性疾病产生不同影响。雌激素可通过对Th2细胞增加表达IL-4、单核细胞表达IL-1、T细胞表达IL-6和Th1细胞表达γ干扰素的上调，增强其自身免疫反应[5]。其还分别通过对细胞因子TNF-α mRNA水平和TGFβ2 mRNA水平的升高和降低，相应地产生促进和抑制作用。孕激素有显著的免疫抑制特性，其调控是基于孕激素核受体（NPR）和孕激素膜受体（MPR）在不同免疫细胞中的表达。孕激素促进人体的Th2细胞发育，拮抗出现Th1细胞，从而有助于Th2的免疫反应，但对Th1的应答产生抑制作用；促进合成B细胞的抗体，使得NK细胞被抑制，减弱了单核细胞的活性[6]。健康妇女排卵后孕激素水平升高，雌激素免疫刺激活性受到抑制，而PCOS患者由于稀发排卵或无排卵，导致孕激素水平低，雌激素和孕激素不平衡导致过度刺激免疫系统，引起自身免疫耐受终止，从而导致PCOS患者自身抗体的产生及病情的发展。

高雄激素血症是PCOS的另一个重要特征，而自身免疫抗体的出现也可能是这一特征诱导作用的结果[7]。雌激素水平过高能加快体内体液免疫的发生，雄激素可作用的免疫细胞有辅助细胞、巨噬细胞、细胞毒性T细胞/抑制性细胞和B细胞[8]，其作用包括增加血液中的淋巴细胞和中性粒细胞数量，增强T细胞功能，提高淋巴细胞转化能力，影响中性粒细胞的定向迁移和增加吞噬细胞吞噬的能力。雄激素也可通过影响细胞的细胞因子合成来调节免疫系统，自身免疫反应与细胞因子间的复杂作用密切相关，其中睾酮可以使通过脂多糖（LPS）诱导的IL-6增加7%～8%，而IL-6在自身免疫反应过程中起着至关重要的作用[9]。

PCOS患者的并发症和体征也可能是其产生自身免疫性抗体的原因，如PCOS患者常见的并发症抑郁症[10]。有研究报道，抑郁状态可影响机体免疫系统，引起免疫激活[11]。过量的腹部脂肪、中心性肥胖也可能是PCOS患者血清IL-6升高的原因[12]。

3 PCOSc自身免疫抗体

3.1 PCOS和ANA

ANA是对细胞核抗原具有不同特异性的自身抗体的总称，针对身体任何器官、组织的自身免疫反应均有可能产生ANA，自身抗体有助于疾病发生、发展及预后的判断，对于该病的治疗具有重要的现实意义。ANA按靶抗原分子的分布及理化性质的不同，可分为以下几种。①抗DNA抗体：包括抗单链和抗双链DNA抗体，前者为变性抗体，后者为天然抗体。在系统性红斑狼疮的诊断中，抗双链DNA抗体的特异性较强，在临床上可作为系统性红斑狼疮的敏感性指标来指示其活动性及预后。②抗组蛋白抗体：染色质及核小体的结构中都包含有组蛋白成分，后者可以在多种自身免疫性结缔组织病中出现。③抗非组蛋白抗体：对诊断弥漫性结缔组织病有重要意义的抗ENA抗体，是与雷诺现象、皮肤硬化等密切相关的抗着丝点抗体。④抗核仁抗体：与系统性硬化症有关。⑤抗其他细胞成分抗体：如溶酶体、纺锤体、Vimentin等抗体。

钮玉洁[13]的研究显示，与对照组相比，PCOS患者在抗双链DNA抗体和血清抗组蛋白抗体方面具有显著差异，在ANA、抗核小体抗体、抗Sm抗体方面无显著差异。Hefler-Frischmuth等[14]将109例PCOS患者与年龄匹配的109例健康女性的血清标志物进行对比，发现PCOS患者抗组蛋白和血清抗双链DNA抗体显著升高。向跃芸[15]的研究显示，PCOS患者血清中ANA和抗双链DNA抗体水平升高，这与Elguindy等[16]的研究结果一致。

3.2 PCOS与抗甲状腺抗体

女性生殖内分泌系统与甲状腺功能有关，2%～4%的育龄期女性会出现甲状腺功能减退[17]，甲状腺功能减退者可出现与PCOS相同或相似的临床表现，如高雄激素血症和稀发排卵，并且发生肥胖、糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗的风险增高。甲状腺功能减退最常见的致病因素即自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroiditis disease，AITD）。AITD患者存在一个或多个甲状腺自身抗体，其诊断可以通过促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）这三种甲状腺抗体指标进行。

Garelli等[18]的研究显示，约27%的PCOS患者会出现AITD，其发生率远远超过正常对照组的8%（P

3.3 PCOS与其他自身免疫抗体

AOAb是一种以卵巢的卵母细胞、颗粒细胞、黄体细胞和间质细胞等胞质成分为靶抗原的自身抗体。据报道，不孕症妇女中AOAb的阳性率为59.17%[24]，提示AOAb与不孕症密切相关；而在PCOS研究中也发现了抗卵巢抗体的产生[25]。AOAb中有多种抗体成分，其对卵巢功能有多方面影响，包括使颗粒细胞变性坏死、卵泡内膜细胞和黄体细胞内固醇类物质代谢障碍导致卵细胞内类醋滴样空泡增多等，影响雌、孕激素的产生，从而引起PCOS患者病情的发生或进展。部分PCOS患者出现AOAb可能是由于其伴有1型糖尿病所引起，其也属于自身免疫性疾病，卵巢的自身免疫功能和月经都受其影响。但是，目前学术界并没有确定AOAb与PCOS之间的因果关系。此外，报道显示，PCOS患者中抗胰岛细胞抗体检出率达83%，抗胰岛细胞抗体可用于检测1型糖尿病[26]。李潭等[27]对166名PCOS不孕妇女与169名非PCOS不孕妇女进行对比观察，结果显示，PCOS不孕症妇女的ASAb、AOAb阳性率高于非PCOS不孕妇女。

综上所述，PCOS属于一种慢性内分泌紊乱综合征，其涉及的器官和系统较多，且传统妇科内分泌范围已经难以覆盖PCOS复杂的激素环境。目前，尚未明确自身免疫与PCOS疾病的发生、发展及预后之间的相互作用关系，但PCOS患者自身抗体水平的不同，使其在临床上通常被分为以下两类：①PCOS合并其他确定诊断的自身免疫性疾病的相关症状，这类患者在治疗方面首选专门治疗相关疾病的科室，但患者受孕能力是否能通过这种治疗加以改善还不能确定；②PCOS合并无自身免疫性疾病症状但伴随自身抗体水平升高，这类患者不仅要做好相关自身免疫性疾病的预防工作，也要思考干预自身免疫反应的相关措施是否对受孕能力有积极的改善效果。

[⒖嘉南]

[1]Chen ZJ，Shi Y.Polycystic ovary syndrome[J].Front Med，2010，4（3）：280.

[2]Petríková J，Lazúrová I，Yehuda S.Polycystic ovary syndromeand autoimmunity[J].Eur J Intern Med，2010，21（5）：369.

[3]Petríková J，Lazúrová I.Ovarian failure and polycystic ovary syndrome[J].Autoimburekmun Rev，2012，11（7）：471-478.

[4]Escobar-Morreale HF，Luque-Ramrez M，Gonzalez F.Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome：a systematic review and meta analysis[J].Fertil Steril，2011，95（3）：1048-1058.

[5]Singh M，Chaudhry P，Asselin E.Bridging endometrial receptivityand implantation：network of hormones，cytokines，and growth factors[J].J Endocrinol，2011，210（1）：5-14.

[6]马甜.孕激素在自身免疫疾病中的免疫调节作用[J].微生物学免疫学进展，2015，43（2）：49-52.

[7]Nawrocka-Rutkowska J，Ciecwiez S，Marciniak A，et al.Insulin resietance assessment in patients with polycystic ovary syndrome using different diagnostic criteria impact of metformin treatment[J].Ann Agric Environ Med，2013，20（3）：528-532.

[8]Benten WP，Stephan C，Wunderlich F.B cell express intracellular but not surface receptors for testosterone and estradiol[J].Steroids，2002，67（7）：647-654.

[9]Oner H，Ozan E.Effects of gonadal hormones on thumus gland after bilateral ovaral ovariectomy and orchidectomy in rats[J].Arch Androl，2002，48（2）：115-126.

[10]Deeks AA，Gibson-Helm ME，Paul E，et al.Is having polycystic ovary syndrome a predictor of poor psychological function including anxiety and depression？[J].Hum Reprod，2011，26（6）：1399-1407.

[11]范长河，谢光荣，陈凤华，等.抑郁症患者血清炎症细胞因子和急性期反应蛋白水平及其意义[J].中国神经精神疾病杂志，2010，26（5）：272-274.

[12]González F，Kirwan JP，Rote NS，et al.Evidence of mononuclear cell preactivation in the fasting state in polycystic ovary syndrome[J].Am J Obstet Gynecol，2014，211（6）：635.

[13]钮玉洁.多囊卵巢综合征患者血清自身抗体研究[J].中国妇幼保健，2012，27（21）：3286-3288.

[14]Hefler-Frischmuth K，Walch K，Huebl W，et al.Serologic markers of autoimmunity in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2010，93（7）：2291-2294.

[15]向跃芸.育龄期多囊卵巢综合征患者血清自身抗体研究[J].国际检验医学杂志，2014，35（20）：2773-2774.

[16]Elguindy A，Hussein M，El-Sham R.Early clomiphene citrate for induction of ovulation in women with polycystic ovary syndrome a randomized controlled trial[J].J Am Sci，2013，9（12）：418-422.

[17]Bjoro T，Holmen J，Kruger O，et al.Prevalence of thyroid disease，thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies in a large，unselected population.The Health Study of Nord-Trondelag（HUNT）[J].Eur J Endocrinol，2000，143（5）：639-647.

[18]Garelli S，Masiero S，Plebani M，et al.High prevalence of chronic thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，169（2）：248-251.

[19]Speroff L，Fritz MA.Clinical gynecologic endocrinology and infertility[M].7th ed.Philadelphia：Lippincott Williams & Wilkins，2004：465-499.

[20]Sirmans SM，Pate KA.Epidemiology，diagnosis，and management of polycystic ovary syndrome[J].Clin Epidemiol，2014， 6（1）：1-13.

[21]夏舟岚，陆月红，马英英，等.自身免疫性甲状腺炎与排卵障碍相关性研究[J].中国实用妇科与产科杂志，2015， 31（3）：239-241.

[22]Du D，Li X.The relationship between thyroiditis and polycystic ovary syndrome：a meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med，2013，6（10）：880-889.

[23]Kachuei M，Jafari F，Kachuei A，et al.Prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome[J].Arch Gynecol Obstet，2012，285（3）：853-856.

[24]Narayanan M，Murthy PS，Munaf SA，et al.Antiovarian antibodies and their effect on the outcome of assisted reproduction[J].J Assist Reprod Genet，1995，12（9）：599-605.

[25]Luborsky JL，Shatavi S，Adamczyk P，et al.Polycystic ovary syndrome and ovarian autoimmunity-assessment of ovarian an-tibodies by EIA[J].J Reprod Immunol，1999，42（1）：79-84.

[26]Lebovitz HE.Adjunct therapy for type 1 diabetes mellitus[J].Nat Rev Endocrinol，2010，6（6）：326-334.

[27]李潭，朱益红，张嵘，等.多囊卵巢综合征合并不孕症妇女致不孕因素检查结果分析[J].中国优生与遗传杂志，2009，17（6）：101-103.

（收稿日期：2016-12-19 本文辑：祁海文）