卵巢癌早期诊断的研究进展

［中图分类号］ R737.31［文献标识码］ A［文章编号］ 1672-4208(2008)01-0044-03

目前卵巢癌的发病率呈逐年上升趋势,而且大量数据证实卵巢癌的预后和早期发现存在着明显的关系。一些流行病学研究显示85%～90%的卵巢癌患者有早期症状和体征。如果患者和医师能尽早意识到卵巢癌的临床表现，辅助肿瘤标志物的检测，其早期诊断是可以实现的。近年来卵巢癌的早期诊断的研究特别是肿瘤标志物、蛋白质组学的研究取得了可喜的进展，这将会最终改善卵巢癌患者的治疗和预后。本文主要对临床症状、高危因素及早期诊断技术上的研究进展作一综述。

1 临床表现

近年来许多国外学者对卵巢癌患者早期的临床表现及突出症状进行了大量的调查研究。Vine MF等[1]在一项基于群体的病例对照研究中，调查了1999年4月～2001年3月来自北卡罗莱那州的48个区267名卵巢癌患者，并设立了287名健康人作对照组。结果显示90%以上的卵巢癌患者至少出现一种症状，包括胀气恶心消化不良尿频尿急痛和乏力等。这些症状是导致患者就医的主要原因占74%，而单靠常规仪器检查发现异常的仅占12%。Webb PM等[2]从参加澳大利亚一次病例对照研究的811例卵巢癌患者的调查结果显示，卵巢癌患者最常见症状为腹痛占44%，腹胀占39%，腹部肿块占12%，生殖系统症状占12%，与晚期癌相比，早期癌症患者更多的报告腹部肿块或泌尿系统的问题，而较少报告生殖系统症状和全身不适。其它研究者也显示80%～90%的早期卵巢癌患者在确诊前数月即报告有症状存在[3，4]。

2高危因素

2.1 年龄卵巢癌的发生风险随着年龄的增加而增大，50岁以上妇女发病率明显升高。

2.2 家族史大量研究表明，卵巢癌家族史是卵巢癌发病的最重要的危险因素。Piver等报道，在卵巢癌患者中大约有5%～10%属遗传易感者，具有卵巢癌家族史的一级亲属卵巢癌的风险较一般人群高50%。卵巢癌家族中家族谱系有三种类型（1）遗传性乳腺癌与卵巢癌综合征。（2）遗传性非息肉性结肠癌综合征。（3）部位特异的卵巢癌综合征。其中第一种最常见，其发生卵巢癌的风险为50%[5]。

2.3饮食因素卵巢癌的发生与不合理的饮食有一定关系。高脂肪高蛋白高热量饮食可增加卵巢癌的危险性[6]。

2.4内分泌因素妇女排卵性周期越多，发生卵巢癌的危险性越大。妊娠和哺乳期停止排卵，卵巢处于暂时休息状态，在一定程度上减少了卵巢癌的发生风险。因此，未婚不孕使用促排卵药和不哺乳者的卵巢癌发病率高。

3 影像学检查

3.1超声检查超声为卵巢癌诊断的首选方法。现阶段常用的超声检查有二维超声、彩色多普勒血流显像（CDFI）、彩色多普勒能量图（CDPI）、三维能量多普勒、经阴道彩色多普勒超声（TVS）。TVS，患者无需充盈膀胱，适用于术后盆腔粘连者，并有利于发现微小病灶，较腹部超声更准确地反映盆腔肿块性质。卵巢恶性肿瘤组织生长快，其新生血管缺乏肌层，并出现大量的动静脉吻合囊性扩张等异常，从而导致血流阻力降低。临床采用TVS测定肿块周边血流频谱搏动指数PI和阻力指数RI。TVS在探查卵巢早期癌变的形态学改变中更有潜力。

3.2计算机断层成像（CT）和磁共振成像技术（MRI）CT能清晰显示盆腔器官的解剖结构，肿块的部位及性质，还能发现周围侵润病灶和淋巴结转移，鉴别良恶性肿瘤。MRI具有对人体软组织的良好空间分辨率，无创伤，无辐射且成像平面灵活。由于二者费用较高，难于用于普查。

4 肿瘤标志物

4.1胚胎抗原性标志物甲胎蛋白（AFP）是由胚胎的卵黄囊及不成熟的肝细胞产生的一种糖蛋白。AFP在内胚窦瘤患者血清中浓度高，一般每毫升达数千毫微克，有时可达数万毫微克。未成熟畸胎瘤及胚胎瘤的患者血清内有时也可测出AFP，但每毫升血清仅约有数十或数百毫微克。

4.2糖类标志物

4.2.1CA125CA125是一种高分子量的糖蛋白。自Bast于1981年第一次将CA125用于卵巢癌早期诊断后，CA125已成为最重要的卵巢癌相关抗原，并主要用于浆液性上皮肿瘤。免疫学研究显示，CA125存在于下列组织中(1)间皮细胞组织,包括腹膜、胸膜及心包膜。(2)苗勒管上皮,包括输卵管、子宫内膜及宫颈内膜。（3）间皮细胞及苗勒管衍生物发生的肿瘤，包括卵巢上皮癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈腺癌及间皮细胞癌等。研究发现80%以上的苗勒管肿瘤患者的CA125值升高，而正常妇女或良性肿瘤患者只有0.5%～1.0%有升高现象。国内研究报道，正常者CA125值均正常，卵巢上皮癌患者93%有升高。血清CA125检测对于卵巢恶性肿瘤特别是上皮性癌的诊断价值已基本得到公认，以卵巢癌单克隆抗体OC125采用放射免疫或酶标测定方法对卵巢上皮癌患者进行血清CA125检测，阳性率可达82%，而正常对照者阳性率仅0.8%。CA125虽为卵巢癌首选的肿瘤标志物，但仍应与其它肿瘤标志物联合测定或作为多种诊断方法的组成部分，与超声或妇检同时应用。Jacobs等[7]报道，利用CA125绝经状况和超声评分建立一个恶性肿瘤危险指标（RMI）。以200为界值时，其敏感性和特异性分别为85.4%和96.9%。RMI可以应用于妇科临床，是一种简单实用的诊断方法。

4.2.2CA72-4CA72-4是胃肠道肿瘤和卵巢癌的肿瘤标志物，特别是粘液性卵巢癌较好的肿瘤标志物[8]。即使在交界性粘液性肿瘤阳性率也较高。Schutter[9]等报道：对110例原发卵巢癌及103例附件良性病变进行血清检测。CA72-4>6 u/ml时，敏感性为42%，特异性高达99%，仅1例良性粘液性囊腺瘤CA72-4>6 u/ml,良性病变者为1.8 u/ml，两组之间有极显著差异（P

4.3激素类标志物

4.3.1性激素卵巢支持及间质细胞可分泌雄激素，使血清睾酮升高；颗粒细胞瘤卵泡膜细胞瘤产生较高水平雌激素；浆液性、粘液性或纤维上皮瘤也可分泌一定量雌激素。

4.3.2米勒管抑制激素（MIS）是一种糖蛋白激素。国外有研究表明，血清MIS是卵巢颗粒细胞瘤的一个敏感特异且可靠的标志物，是性索间质瘤一个很好的监测指标。

4.4酶类标志物人激肽释放酶（hk）Hk是丝氨酸蛋白酶的一个亚家族，目前已知此家族包含15个成员，即hk1～15。Hk是当前研究较热的卵巢癌生物学标志物之一。已有学者发现某些hk参与细胞凋亡血管生成和肿瘤转移等过程，这些发现将可能成为一个靶点，为肿瘤的个性化治疗提供方向[10]。其中hk6、10有望成为卵巢癌早期诊断的血清学重要标志物。

4.4.1hk6是一种含有223个氨基酸的胰蛋白样丝氨酸蛋白酶，在多种体液如哺乳妇女的乳汁血清男性以及妊娠妇女羊水中有表达[11]。Diamandis等[12]对384例血清标本（97例健康妇女14例良性腹腔疾病146例原发性卵巢癌）进行hk6的浓度测定，发现正常组和良性病变组之间血清hk6的浓度并无明显差异，但在卵巢癌患者的术前血标本中hk6浓度有显著性升高。调整血清hk6的特异度为90%和95%时，其敏感度分别为52%和47%。在早期卵巢癌（I/II期）中诊断的敏感度大约为21%～26%。当hk6与CA125联合后，两者的特异度分别达到了90%和72%。

4.4.2hk10是目前新发现的hk家族成员之一，即正常上皮性细胞特异性1（NES1）[13]。Luo等[14]对97例正常妇女，141良性妇科疾病及146例卵巢癌患者血清进行了hk10的浓度测定。结果发现正常组和良性妇科疾病组中血清hk10的浓度相似，而卵巢癌组中术前血清hk10的浓度有显著性升高。对于卵巢癌诊断的特异度与敏感度分别为90%和54%。与CA125相比较，发现CA125在良性妇科疾病组和卵巢癌组都升高，而hk10仅在卵巢癌组中升高，而且在CA125阴性的卵巢癌患者中，大约有35%为hk10阳性。通过对卵巢癌患者手术前后血清hk10的浓度进行比较，发现70%以上的卵巢癌患者术后hk10的浓度有明显下降。在I/II期卵巢癌中，将hk10与CA125联合应用比单独使用CA125的灵敏度高21%。

4.5基因标志物

4.5.1p53基因是目前研究最深入的抑癌基因，定位于人染色体17p[13]，编码53KD的核结合蛋白。恶性肿瘤细胞的主要特征之一为其失控的自立性增殖，而肿瘤细胞增殖调控异常都是细胞周期校正点控制紊乱的结果。据资料统计，在50%以上的人类肿瘤中存在p53基因突变。Shahin等[15]用直接DNA序列测定方法对171例卵巢癌标本进行了p53基因测定，结果显示，p53基因突变率达57%，多见于卵巢癌晚期。而国内尤宗宾等[16]报道，卵巢癌p53基因突变率为41.5%，其中上皮性卵巢癌为45.7%，他们还发现，p53基因突变广泛存在于不同年龄组和各种组织类型中，并可能发生在卵巢癌早期，且持续存在于肿瘤发展的全过程，是卵巢癌发生过程中的早期事件，也可作为临床判断预后的指标之一。

4.5.2癌基因C-erbB-2位于染色体17q，编码一跨膜糖蛋白（具有酪氨酸激酶活性的细胞膜受体）。孙慧等[17]研究的资料中，C-erbB-2阳性表达在浆液性囊腺癌中明显高于浆液性囊腺瘤（P

5蛋白质组学

5.1质谱技术质谱分析用于诊断卵巢癌，是一种灵敏的精确的有希望的方法，如能用于临床，可使患者得到早期诊断和早期治疗，进而改善病人的预后降低死亡率。高通量的质谱分析技术在不超过30秒的时间内，产生一种基于体液（例如血清和吸出液）蛋白质组学指纹图谱。通过新型的生物信息学模式识别算法鉴定蛋白质改变模式，可以从健康和非癌的个体中鉴别癌症。它的全过程不到1 min需要的仅是一小滴血液吸出液或导管洗出液[18] 。有学者以高分辨率与低分辨率质谱分析平台比较，用校验好的卵巢癌血清，对比分析血清蛋白质组诊断模式的特异性和敏感性。在一组盲法实验里，高分辨质谱数据含有多个敏感性和特异性优于低分辨质谱的诊断性标记（P

5.2蛋白质芯片技术芯片技术已有临床应用，基本原理是以特殊材料为载体，其上预固定的探针与待测样本反应，洗脱未结合的样本后，利用基质辅助激光解析离子化飞行时间技术或表面增强激光解析离子化飞行时间技术产生脉冲激光辐射，使已结合的待测物解析为荷电离子，并依据不同质荷比离子飞行时间的不同绘制质谱图，最后经计算机软件处理为图谱。1999年，蛋白质芯片技术首次应用于卵巢癌的研究。后来，Petricoin等[20]用蛋白质芯片技术得到了卵巢癌特异性血清图谱并进行盲法检测，结果发现，50例卵巢癌均正常检出，其中18例为I期；66例妇科良性肿瘤中，63例排除恶性肿瘤的可能性。蛋白质芯片技术对卵巢癌诊断的敏感度特异度阳性预测值分别为100%95%94%。2003年，Kozak等[21]应用表面增强激光解析离子化飞行时间技术获得3组卵巢癌血清标志物，联合应用此3组卵巢癌血清标志物盲检44份血清，41份获得正确诊断。22例卵巢癌检出21例，其中11例I～II期卵巢癌检出10例，11例III～IV期卵巢癌全部检出,6例低度恶性患者全部检出,6例良性卵巢肿瘤检出5例,10例正常对照核实9例。因此认为，此3组卵巢癌血清标志物联合应用可早期诊断卵巢癌，且敏感度和特异度均较高，分别为84%和95%。

目前,国内外一些学者对于蛋白质芯片技术也有反对意见,认为上述实验过高估计的卵巢癌诊断的阳性预测值,并存在一些生物学差别之外的干扰因素等,其结果有失客观.尽管如此,对于蛋白质芯片技术的肯定呼声高过了质询,它提供了新的洞察肿瘤早期所发生变化的新方法,代表了疾病早期候选生物标志的一种新资源,有可能作为一种新颖的高度敏感的诊断性工具用于癌症的早期诊断。

随着新技术的应用,新方法的研发以及对原有技术指标的深入理解,使卵巢癌的早期诊断水平不断提高。卵巢癌的肿瘤标志物的研究进展，特别是蛋白质组学的研究为卵巢癌标志物的研究开辟了新途径，使人们看到了希望，卵巢癌的早期诊断将逐渐变为现实。

参 考 文 献

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(收稿日期:2008-10-18)