卵泡发育与卵巢早衰研究进展

【摘要】 卵巢早衰作为女性的常见疾病，一旦发病会发生子宫萎缩，阴道分泌物减少，痛，甚至长期缺钙以致骨质疏松。严重影响自身及家人生活。因此，引起的社会各界的广泛关注。其病因复杂多样，治疗方法多种。目前，仍没有一种能够彻底治愈。本文从最原始的卵泡发育及影响卵泡发育的各种原因入手，研究引起卵巢早衰根源，并力图找到最有效的治疗方法。

【关键词】 卵泡发育；颗粒细胞；因子

卵巢作为女性的性腺，其主要功能为分泌女性激素和提供成熟的卵子。卵巢功能维持的物质基础是卵泡的存在。卵泡，是卵巢皮质内由一个卵母细胞和其周围许多小型卵泡细胞所组成。可分为原始卵泡、生长卵泡（初级生长卵泡、次级生长卵泡）、成熟卵泡、闭锁卵泡[1]。若卵泡基数小，卵泡闭锁速度快，则卵巢衰退早，临床表现为过早绝经及围绝经期症候群，1967年，Moraes-Ruehsen和Jones将40岁前自然绝经这一临床现象称之为卵巢早衰[2]。

1 卵巢的卵泡发育及调节

1.1 卵泡的发育

1.1.1 卵泡的生长发育 胚胎5个月至生后6个月期间，卵巢皮质内性腺索发育，陆续形成许多始基卵泡。每个始基卵泡由一个初级卵母细胞、一层来自生发上皮或卵巢网的梭形颗粒细胞及一层基底膜组成。临近青春期及青春期后，有的始基卵泡内的卵母细胞增大，其周围的细胞增生为复层，同时在FSH的作用下，卵泡基膜外的间质细胞分化并增生形成具有激素分泌功能较强的内卵泡膜细胞层和功能略逊的外泡膜细胞层。随着卵泡液的增多，卵母细胞及其周围的卵丘被推向一侧，卵泡及卵细胞的体积不断增大，并逐渐移向卵巢表面形成突起。

1.1.2 卵泡发育的分期 始基卵泡开始发育的时间远在月经周期起点之前，从始基卵泡发育到有两层颗粒细胞需要5-8个月的时间，再经过2个月的时间形成窦前卵泡，窦前卵泡发育为成熟卵泡又约85天。

始基卵泡（primordial follicle）：减数分裂双线期的卵母细胞及梭形颗粒细胞。发育早期，初级卵母细胞生长分化，内有蛋白质合成，胞核增大，胞浆积累。

窦前卵泡（preantral follicle）：初级卵泡（primary follicle），透明带（zona pellucida），颗粒细胞和卵泡膜细胞，出现FSHR、ER、TR。卵泡由内向外由颗粒细胞、卵泡内膜细胞、卵泡外膜细胞组成，与此同时卵泡逐渐移入卵巢髓质区，由毛细血管网及淋巴管包绕。

窦状卵泡（antral follicle）：次级卵泡（secondary follicle）卵泡液的形成、LH、PG、PRL受体的产生。窦前卵泡的继续生长发育，颗粒细胞分泌卵泡液；卵母细胞及周围的颗粒细胞被挤到卵泡一侧。

排卵前卵泡（preovulatory follicle）：成熟卵泡，卵巢内卵泡发育过程中，首先窦状卵泡群被募集，其次为优势卵泡的选择。最后在FSH的刺激下，颗粒细胞内出现黄体生成素和催乳素受体，此时便形成了排卵前卵泡。

成熟卵泡：卵泡腔很大，卵丘很明显。卵泡内膜细胞紧靠卵泡颗粒层，与颗粒层细胞之间有一层基膜相隔，内膜细胞呈多边形，胞质清亮，胞核圆形，细胞间可见许多毛细血管，外膜细胞位于最外层，多呈梭形，与周围结缔组织分界不明显

2 影响卵泡发育的因素

2.1 下丘脑-垂体-卵巢轴 下丘脑-垂体-卵巢轴是一个完整而协调的神经内分泌系统。下丘脑通过分泌GnRH调节垂体LH和FSH的释放。卵巢在促性腺激素作用下，发生周期性排卵并伴有卵巢性激素分泌的周期性变化；而卵巢激素对中枢生殖调节激素的合成和分泌又具反馈调节作用，从而使循环中LH和FSH呈现密切相关的周期性变化。如果这个内分泌轴出现了失调，临床上会表现出一系列的症状，比如闭经、月经减少、卵巢早衰、垂体瘤等等，对女性健康造成极大的伤害[3]。

2.2 性激素对卵泡发育的影响

2.2.1 雌激素对卵泡发育的影响 雌激素可影响雌性动物卵巢内细胞的分化，卵巢内产生的雌激素对卵泡的发育起重要的调节作用，E2和其他雌激素如食物中的植物性雌激素可活化或抑制雌激素敏感基因，这些雌激素敏感基因活性的改变，对卵泡发育、卵泡内细胞的增殖和分化产生重要影响[4]。卵泡产生的雌激素可对卵泡本身的发育产生影响。促卵泡素（FSH）在卵泡成熟及颗粒细胞发育过程中是必需的，雌激素可促进FSH受体（FSHR）mRNA的表达。雌激素与黄体生成素（LH）和FSH协同作用，可改变颗粒细胞的基因表达及分化[5]。雌二醇（E2）和其他雌激素如食物中的植物性雌激素可活化或抑制雌激素敏感基因，这些雌激素敏感基因活性的改变，对卵泡发育、卵泡内细胞的增殖和分化产生重要影响。

2.2.2 孕激素对卵泡发育的影响 孕激素，又称女性激素。促进女性附性器官成熟及第二性征出现，并维持正常及生殖功能的激素。其主要功能为刺激女性外生殖器、阴道、子宫等附性器官的发育、成熟保持阴道酸性环境，以提高其抗菌能力。因此，孕激素也可能直接调节卵泡生长和发育。

2.3 颗粒细胞对卵泡发育的影响

2.3.1 颗粒细胞对各期卵泡发育的影响 卵泡中卵母细胞四周有一层菱形或扁平细胞围绕，在卵泡开始发育、卵细胞成长的同时，周围的菱形细胞变为方形，并由单层增生成复层，因其细胞浆内含有颗粒，故称为颗粒细胞[6]。颗粒细胞和卵母细胞之间存在着缝隙连接[7]。卵母细胞从周围的颗粒细胞中摄取小分子代谢物，以弥补不足。所以，颗粒细胞在卵母细胞生长中起着重要的营养作用[8-9]。

2.4 生长因子及细胞因子对卵泡发育的影响 生长素是人体的生长发育主要依靠的，科学家研究表明[10]：人的脑垂体分泌的生长激素在体内只能存在2分钟左右，生长因子是有血液到达肝脏后迅速转化为而来。生长因子能够刺激性激素分泌，强壮性器官肌肉组织，促进微循环，加快性器官充血。然而生长因子随着年龄的增长逐渐减少，人体表现出各种衰老症状。所以，生长因子成为被广泛研究的潜在的卵泡发育的调节因子之一[11]。

2.4.1 转化生长因子（TGF-β） 转化生长因子家族包括AMH、BMPs、GDF-9、INH等。

AMH是由未成熟的Sertoli细胞、出生后卵巢生长卵泡的颗粒细胞分泌，主要调控阻断原始卵泡向生长卵泡的转变[12]，并且能够调节细胞发育及分化，使雄性胚胎苗勒氏管退化。AMH与其受体的特殊表达模式说明，AMH在卵泡发育和功能上似乎起到一定的作用[13]。

GDF-9存在于所有卵泡的卵母细胞中原始卵泡除外，并且能够促进颗粒细胞和卵泡膜细胞的增殖，还能够促进卵母细胞的有丝分裂，同时增加颗粒细胞中孕酮的产量，因此深入研究GDF-9对研究动物生殖生理及卵泡发育具有重要意义[14]。

2.4.2 表皮生长因子（EGF） 局部分泌的EGF和bFGF能够如同性腺激素一样抑制排卵前卵泡和从该卵泡中分离的颗粒细胞上所发生的闭缩现象，其作用是通过酪氨酸激酶途径实现的。如果往培养基中加入酪氨酸激酶抑制剂，EGF和bFGF的作用效果将会受到抑制。EGF受体由性腺激素上调，这就解释了为什么EGF对腔前卵泡和早期腔室卵泡不发生作用[15]。

2.4.3 胰岛素生长因子 IGF系统（包括IGF-I，IGF―II，IGF―I、II型受体及IGF结合蛋白1-7）被认为是重要的卵巢调节因子系统之一。其中，IGF―II作为性激素或/和促性腺激素的介质发挥作用。国外许多实验表明，IGF―II可由人卵巢颗粒细胞（granolusa cel 1，GC）分泌，IGF中存在一定浓度的IGF―II。在此方面国内尚无文献报道[16]。

2.5 细胞因子对卵泡发育的影响 目前的研究发现，细胞因子（cytokine）可参与卵巢功能多方面的调节，在正常的卵巢中可检测到肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-1α，β（IL-1α和IL-1β）等多种细胞因子的表达。

在卵泡发育早期，卵巢分泌的肿瘤坏死因子α（TNF-α）白介素-1β（IL-1β）可作用于颗粒细胞和膜-间质细胞，调节甾体激素分泌并刺激细胞分化，这两种细胞因子均能抑制颗粒细胞孕酮和雌激素的分泌IL-6能抑制FSH刺激的颗粒细胞分化功能（如降低芳香化酶活性、LH受体表达和孕酮分泌等）。

3 卵泡的闭锁

妇女一生中，卵细胞储备在胎儿期已确定，出生时不再增多，在卵泡生长发育各期的同时，卵泡闭锁（folmicle atresia）的过程也同时进行。99.9%的卵泡细胞皆以卵泡闭锁的形式退化。因此，许多学者将POF分为卵泡衰竭和卵泡机能不良两类，后者被认为是卵巢中有卵泡存在但对促性腺激素无反应，通常称为卵巢抵抗综合征。

4 结论

卵泡的发育及成熟是一个非常复杂的过程。各生长因子及细胞因子是相互作用并在相关激素的控制下发挥作用的。卵泡发育不好将直接影响女性卵巢的发育及功能，如不及时治疗会出现潮热、出汗、易怒、低下、阴道干涩等种种症，严重时甚至导致不孕不育，给众多家庭带来痛苦和烦恼。

总之，卵巢早衰对女性不孕不育的危害非常大，如若要远离女性不孕，首先要保护卵巢，只有一个健康的卵巢，才能够保证怀孕成功的几率。因此，找到干预卵泡发育和凋亡的措施，知道卵巢的发育和衰老机制，延缓卵泡发育、降低凋亡速率，就能够延长女性生育寿命，提高生活质量；也可通过增加原始卵泡的发育从而提高低生育能力妇女的生育能力。

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