基因多态性对情绪调节神经回路的影响

摘要　随着脑成像和基因分析等新技术手段的综合运用，情绪调节的神经生物学基础研究有了很大进展。综述相关研究表明：情绪调节的神经回路涉及背侧，腹侧前额叶、前额叶一杏仁核和皮层一边缘系统的相互作用，这些神经回路受到5－羟色胺传运体(5－hydroxytryptamine transporter，5－HTT)、儿荼酚转甲酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)和色氨酸羟化酶2(Tryptophan hydroxylase 2，TPH2)等基因变异，以及不同基因多态之间交互作用的影响。情绪调节神经回路的功能出现障碍将导致情绪疾病的产生。

关键词　情绪调节；情绪障碍；神经回路；基因多态性；基因影像学

分类号　B845

情绪调节(Emotional Regulation)是人类重要的适应能力，也是个体对具有什么样的情绪、情绪什么时候发生、如何进行情绪体验与表达等施加影响的过程(Gross，1998)。良好的情绪调节能力对记忆(Richards&Gross，2000)、决策(Maga，Philips&Hosie，2008)、人际交往(Srivastava，McGonigal，Richards et al.，2006)以及身心健康(Abelson，Liberzon，Young，et al.，2005)有着重要的促进作用，而不良情绪调节将引发冲动性攻击和暴力侵犯行为(Davidson，Putnam&Larson，2000)、抑郁、焦虑和强迫症等情绪障碍(campbell－Sills&Barlow，2007)以及由此导致的自杀行为(Caspi，Sugden，Moffitt，et al.，2003)。近十年来，情绪是如何被调控的已经成为了情感神经科学(Affective Neuroscience)研究的前沿课题，越来越多不同学科领域研究者综合运用不同的研究方法，例如脑成像和基因分析等新技术手段，从社会行为、脑功能结构、细胞生理和分子基因等不同层次对情绪的产生和调控，以及情绪障碍发生发展的神经生物学机制进行了深入研究，获得了丰富的研究成果(Gross，2007；Ochsner&Gross，2005；Hariri&Holmes，2006)。本文通过文献综述，试图弄清情绪调节神经回路的结构和功能，以及不同基因多态性对其产生的影响。

1　情绪调节的神经回路

1.1前额叶皮层的腹侧－背侧连接

情绪调节与情绪的识别和产生是情绪加工重要的组成部分，三者既有紧密的联系又存在相对分离。从情绪的动物模型、人类脑损伤和脑功能成像等方面研究的结果表明，情绪的识别、产生和控制加工过程依赖于两个神经网络系统的功能整合：一个是腹侧系统(Ventral System)，它包括杏仁核、脑岛、腹侧纹状体、前扣带回和前额叶腹侧区，主要负责情绪的识别和产生，以及情绪的自动调节；另一个是背侧系统(Dorsal System)，它包括海马、前扣带回和前额叶背侧区，主要负责情绪状态的调控(Phillips，Drevets，Rauch et al.，2003a；2003b)。

在这个背侧－腹侧系统中，前额叶皮层的背侧和腹侧连接是情绪调节关键的神经回路。前额叶背侧包括外侧前额叶(lateral prefrontal codex，LPFC，BA44／45)和背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal codex，DLPFC，BA46)，主要参与工作记忆和选择性注意等加工，前额叶腹侧主要包括眶额叶(orbitofrontal cortex，OFC，BA11／47)和腹内侧前额叶(ventromedial prefrontal codex.VMPEC，BA10)，主要参与情绪和反应抑制等加工。在情绪识别和产生阶段，前额叶的腹侧区首先会对情绪行为进行无意识的自动调节，以抑制杏仁核等脑区对情绪刺激产生过度的反应，实现机体的自我保护功能；当情绪行为与现实情境不适应的时候，前额叶皮层的背侧区将负责对情绪行为和状态进行有意识的认知调控，通过运用先前情绪反应的学习经验，引导当前情绪状态朝着目标状态发展，最终使得个体的情绪体验和情绪行为符合当前情境的社会性需要(Davidson&Irwin，1999)。另外，扣带回背侧和腹侧区在情绪控制加工中也存在功能差异，扣带回背侧包括扣带回的尾侧和背倾0区(caudal and dorsal region.rACC，BA 24／32)，扣带回腹侧包括扣带膝下部和膝前部(subgenual and pregenual anterior gyrus，dACC，BA 24／25)。在情绪冲突控制任务中，扣带回背侧负责情绪冲突的监控，而扣带回腹侧主要参与情绪冲突问题的解决(Egner et al.，2007)。

1.2前额叶与杏仁核的连接

前面所述的背侧一腹侧框架，尽管能解释很多研究结果，但并不能完全反映神经系统不同水平的情绪调节，参与情绪感知加工的皮层下主要脑区还受到前额叶皮层的直接调控，其中前额叶与杏仁核的连接被认为是情绪调节最重要的神经回路(Hariri et al.，2006；Gross，2007)。前额叶皮层通过对情绪刺激意义的推理与重构，并利用不同的情绪调节策略，对情绪发生发展进行有意识的主动调节。众多研究也证明了前额叶一杏仁核在情绪调节中的相互作用关系，即对负性情绪的减弱调节将导致前额叶活动的增强和杏仁核活动的降低。例如，在一项探讨情绪认知控制的神经基础的fMRI研究中，Ochsner等人(2002)要求被试对高度负性情绪图片进行认知重评(cognitive Reappraisal)，即对情绪图片进行非情绪性替代解释。结果显示认知重评降低了被试负性情绪的主观体验，也导致杏仁核和内侧眶前额叶活动的降低，以及前额叶外侧和内侧区活动的增加，这表明前额叶皮层参与了认知重评加工。脑成像数据表明不同情绪调节策略有共同的和各自独立的神经系统，前额叶具体哪些区域以哪种方式对杏仁核进行调节，这依赖于各自调控的目标和所采用的调节策略(Ochsner，Ray，Cooper et al.，2004)。

前额叶与杏仁核之间的连接出现异常将导致情绪疾病的发生。Coccaro等人(2007)给间歇性爆发障碍(Intermittent Explosive Disorder，IED)被试呈现愤怒面孔图片，相比健康对照组被试，IED组被试表现出杏仁核活动的超常反应和眶前额叶活动的降低，通过fMRI扫描发现IED组被试的杏仁核和眶前额叶的连接性反应较弱，这说明杏仁核与前额叶连接功能可能出现的障碍和冲动性攻击行为之间存在着某种实质的联系。通过脑成像功能连接分析fFunctional Connectivity

Arialysis)，，即评估一个脑区活动的程度与另一个脑区活动的相关程度，Harid等人(2000)确认了腹外侧前额叶对杏仁核的调节关系。用类似范式开展的神经心理学研究表明，前额叶与杏仁核的连接障碍可能是造成情绪障碍患者行为抑制能力差的主要原因(Altshuler，Bookheimer，Townsend et al.，2005；Blumberg，Leung，Skudlarski et al.，2003)。

1.3皮层与边缘系统的相互作用

在总结动物情绪和人类情绪脑成像研究的基础上，Ochsner等人(2004；2007)以自下而上和自上而下的观点构建了情绪调节的神经结构模型(见图1)。该模型认为情绪调节涉及不同层次的多种评价系统的交互作用，大脑神经网络一方面用自下而上的方式编码刺激的情绪属性，对不同类型情绪进行评价加工，从而产生不同的情绪反应，另一方面也以自上而下的方式执行对情绪刺激的评价和情绪表达或体验的控制。在结构上，自下而上的情绪产生系统处在皮层后部和皮层下区域，其主要结构包括基底核和杏仁核等边缘系统；而自上而下的情绪控制系统位于大脑的皮层区域，主要是额叶区，且包含有两种不同类型的系统，第一类系统是自上而下的描述性评价系统(Description-Based Appraisal System，DBAS)，包括背侧前额叶和扣带区，负责对刺激的联系、情绪的特征和状态等产生心理描述：另一类系统是自上而下以结果为基础的评价系统(Outcome－Based Appraisal System，OBAS)，包括眶前额叶、腹侧前额叶和扣带区，负责表征情绪反应的选择与结果之间的联系(Ochsner&Gross，2007)。DBAS和OBAS一起参与对皮层下情绪反应执行不同类型的控制。DBAS运用高水平认知功能来调节情绪，相反，OBAS则通过被动的条件性和工具性学习获得的行为模式对情绪进行调节，但是这两个系统的不同成分如何对不同类型情绪进行不同的控制还不清楚，这些系统如何与其它系统相互作用，如何参与非情绪的“冷”控制，如何在积极的调节控制中发挥作用等问题还有待进一步的研究。

归纳起来，背侧前额叶和腹侧前额叶连接，前额叶和杏仁核连接，皮层，边缘系统连接构成了情绪调节的主要神经回路，不同神经回路在情绪调节的神经网络系统中起着不同的作用，其他的一些直接和间接的神经网络，网络中具体节点的内部关系也对情绪调节产生重要的影响(Taylor，Liberzon，2007)，如果情绪调节神经回路的结构和功能出现障碍将容易导致情绪疾病的产生。这些研究成果使得我们对情绪调节的神经基础有了新的认识，然而要弄清情绪控制信息在这些回路中的运行过程，参与情绪调节的神经回路之间是如何相互作用的，还需进一步从细胞、基因等微观层次上理解情绪调节的神经生物学作用机制。

2　基因多态性对情绪调节神经回路的影响

近年来，人们对基因多态性或基因变异在大脑结构和功能变化中所起的作用越来越感兴趣。基因变异导致特定神经结构的发展出现遗传差异，而这些差异会影响神经元的信息传递，最终使得这些脑区更有可能出现异常，因此，基因的功能多态性在一定程度上调控着特定行为的结果。在传统的基因与行为关联研究的基础上，随着后基因时代认知神经科学的发展，一种新近发展迅速的基因影像学研究方法在“基因与脑”和“脑与行为”之间架起一座“看得见的桥梁”，使得人们可以在脑结构层次上以更少的被试，更客观的测量手段理解基因对行为的影响。基因影像学(Imaging Genetics)运用生理影像技术作为表型分析来评价基因的变异情况，探讨基因是如何影响大脑的神经结构和功能，以及由此导致的心理病理(Hariri，Drabant&Weinberger，2006)。正是以此为研究方法，不同领域研究者考察了不同基因多态对情绪加工脑区及其神经信息传递的影响，使得情绪调节神经回路的研究获得了突破性进展。

2.1　5－羟色胺传运体

大脑中一种名为5－羟色胺(5－hydroxytrypta－mine，5-HT)的化学物质在调节人的情绪方面有着重要的作用，5－羟色胺的活动像其他单胺类神经递质一样，是由细胞质膜里的5－羟色胺转运体(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)来调节的。随着5－羟色胺的释放，位于突触前的5－羟色胺转运体把5－羟色胺返回细胞用于再循环或降低代谢率。在正常的生理条件下，5－羟色胺运转体的重摄取是清除细胞外5－羟色胺的主要手段，它通过调节突触后受体介导信号的作用量和作用时间，调控着情绪加工脑区神经元信息传递的正常活动(canli&Lesch，2007)。因此，5－羟色胺转运体是情绪调节的重要的候选基因，获得了较多研究关注(见表1)。

人类5－HTT基因(SLC6A4)位于17q11.1－12染色体上，在它的控制转录的启动部位即5-HTT基因一连锁多态区(5-HTT-linked polymorphic region，5-HTTLPR)的上游大约1kb处，含有一个44bp的插入或缺失突变，从而形成L型(528bp)和s型(484bp)两种等位基因，构成三种基因型L／L、L／S和S／S。s型等位基因表现低转录活性，携带S型等位基因的5－HTT回吸收能力低，而L型等位基因表现高转录活性，与5-HTT快速回收有关(Lesch，Bengel，Heils et al.，1996)。研究表明s等位基因携带者与心境障碍、抑郁和焦虑症等情绪疾病有较强的正相关(Stein，Westenberg，Liebowitz，2002)。其主要表现为s等位基因携带者杏仁核的反应活动出现异常兴奋。这说明s等位基因携带者负责情绪的神经活动受到影响，使其对负性情绪更加敏感，为情绪疾病提供了潜在的神经基础。

杏仁核是情绪加工的核心脑区，也是5－羟色胺密集部位，如果5－羟色胺转运体基因出现遗传差异，将导致杏仁核活动出现异常。例如，Pezawas等人(2005)运用基于体素的形态学研究方法(voxel-based morphometry，VBM)发现。相比L等位基因，s等位基因携带者参与情绪调节的前额叶和扣带回膝部fthe perigenual anterior cingulate codex，pAcc)的灰质容积显著的减小了。当给被试呈现生气和恐惧面孔时，与L／L等位纯合子相比，S／S或L／S等位基因携带者的扣带回膝部脑区的活动更低，而且s等位基因携带者的前扣带回和杏仁核的功能连接相对较弱，他们认为前额叶皮层和杏仁核结构连接强度的减弱影响了它们在功能上的相互作用，导致前额叶皮

层难以调节杏仁核对负性刺激的反应。值得一提的是，这种功能连接能够解释特质焦虑百分之三十的差异(Pezawas，Meyer-Lindenberg，Drabant et al.，2005)。然而，Heinz等人(2005)让被试观看能诱绪的场景图片时发现不同的结果，他们发现s等位基因携带者的前额叶腹内侧区的活动异常兴奋，且与杏仁核的活动呈正相关，他们认为杏仁核和腹内侧前额叶之间存在的较强连接反应可能是前额叶为调节杏仁核过分兴奋所进行的一种补充性努力。这表明5－HTTLPR遗传差异不仅使得5－羟色胺能系统受到影响，它还将导致其作用目标，如前额叶与杏仁核连接等结构和功能出现异常，而这些神经回路的变化将直接影响个体对负性情绪的调节(surguladze，Elkin，Ecker et al.，2008)。这表明杏仁核活动的异常可能与前额叶对其的调控能力出现偏差有关。

2.2儿茶酚转甲酶

多巴胺等儿茶酚胺类递质对认知和情绪加工有重要的调节功能，而调控多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类递质代谢的物质是儿茶酚转移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)，它通过催化儿茶酚胺在3位羟基上的甲基化来降解这些儿茶酚胺类递质，从而调控着这些神经递质的的正常活动(Kirley，Haw，Daly et al.，2002)。因此，编码儿茶酚转移酶的基因也是影响情绪脑区神经活动的候选基因。

儿茶酚转移酶基因的遗传差异使儿茶酚转移酶对儿茶酚胺类递质的降解能力出现偏差，并导致个体更容易出现情绪失调。Lachman等人(1996)发现儿茶酚转甲酶基因的功能性多态在22ql 1.1－qil.2染色体上，可溶型COMT的第108个密码子和膜结合型COM T的第158个密码子处，1个单核苷酸的碱基替换(GA)产生1个缬氨酸一甲硫氨酸突变，形成缬氨酸(Val)和甲硫氨酸(Met)两种等位基因，构成三种基因类型Met／Met、Met／Val和Val／Val。甲硫氨酸(Met)等位基因与较低的酶活性有关，而缬氨酸等位基因(Val)与较高的酶活性有联系，两种基因类型导致COMT的活性相差3-4倍(Kirley，Hawi，Daly et al.，2002；Chen，Lipska，Halim et al.，2004)。不少研究发现抑郁症、快速循环型双相情感障碍、强迫症、ADHD、有暴力倾向的精神分裂症等精神疾病与编码低活性COMT的等位基因相关(Dunham，Collins，Wadey et al.，1992)。

编码低活性Met等位基因携带者的皮层，边缘系统连接的神经活动异常兴奋。Smolka等人(2005)发现在负性情绪刺激反应中，Met等位基因的数量与边缘系统和与之相连的额叶区，以及视觉空间注意系统等脑区的活动成正相关，均表现为活动增强。他们认为这可能缘于有更高Met等位基因负荷的个体对负性心境状态表现出更弱的情绪复原能力(Emotional Resilience)(Smolka，Schumann，Wrase et al.，2005；Heinz&Smolka，2006)。在对101个健康被试的研究中，Drabant等人(2006)采用fMRI直接考察COMT val 158 met多肽对皮层一边缘系统连接的影响，根据被试在情绪面孔匹配任务期间的脑成像数据表明，相对于Val／Val携带者，Met／Met携带者的右侧海马和右侧腹外侧前额叶的活动更强，杏仁核与眶前额叶和腹外侧前额叶之间存在更强的功能连接。Smolka等人(2005)也发现了Met／Met携带者边缘系统反应增强以及皮层一边缘系统连接增强的证据，他们认为情绪调节神经回路的这种过度活动，可能是Met／Met等位基因携带者对负性情绪的唤醒和反应进行调节时所做的额外努力。COMT基因在边缘系统和皮层区均有表达，Met等位基因携带者皮层和边缘系统活动的增强可能与这些脑区的多巴胺和(或)肾上腺素水平的增加有关，Met等位基因的较低的酶活性可能是这些脑区的神经递质活动出现异常，最终导致皮层系统(主要是前额叶)难以有效调控边缘系统活动的主要原因。

2.3基因多态间交互作用

儿茶酚转移酶(COMT)基因和5－羟色胺转运体(5－HTT)基因都在情绪调节回路中起着重要作用，5-HTT通过回收5－羟色胺，而COMT则直接降解儿茶酚胺类递质，来影响情绪加工神经网络的功能。除此之外，色氨酸羟化酶2基因(Tryptophan Hydroxylase 2，TPH2)，人类胆碱运转体基因(Choline Transporter，CHTI)，和单胺氧化酶A基因(MonoAmine Oxidase A，MAOA)等基因也与情绪加工有关，并对情绪调节神经系统产生影响(Btown，Peer，Manuck et al.，2005；Canli，Congdon，Gutknecht et al.，2005；Neumann，Brown：Fe~ell et al.，2006；MeyevLindenberg，Buckholtz，Kolachana et al.，2006；见表1)。

然而，这些基因并不是以独立的形式对情绪加工系统产生作用，而是以多种基因协调作用的方式实现对情绪加工神经回路功能的调控。5一羟色胺传运体和色氨酸羟化酶是5－羟色胺神经递质信号传递中两个重要的调节器，都在情绪加工过程中调控着杏仁核的反应活动，那么这两个基因之间有什么关系?两者是否会出现相互调节的现象昵?带着这些问题，Herrmann等人(2007)用ERP记录了被试观看情绪图片时的大脑活动，发现在240毫秒的时候，5-HTT的s等位基因携带者的神经活动增强，TPH2的T等位基因携带者也表现出在240毫秒时神经活动上升的趋势。而且，两个基因类型出现了一个累加效应(Additive Effect)，即同时携带5-HTT的s等位基因和TPH2的T等位基因的个体面对情绪刺激时出现了最高的神经活动。这表明5－HTT和TPH2两者的变异共同调节着情绪刺激视觉加工早期的感觉编码过程，对于参与情绪调节的5－羟色胺能系统来说，5－HTT的s等位基因和TPH2的T等位基因的同时出现会带来功能作用的累加效应。

“基因一基因”累加效应(Gene.gene Effect)在COMT和5－HTT两种基因的相互作用关系研究中也得到验证。通过给48名健康被试呈现不愉快，愉快和中性情绪图片刺激，Smolka等人(2007)运用功能成像技术评估了COMT Val(158)Met和5-HTT两种基因多态的交互作用对情绪调节神经回路功能的影响。为判定等位剂量效应关系.他们把COMT Met158等位基因的数量和5-HTT的

s等位基因的数量与在愉快或不愉快刺激与中性刺激的比较中所得的血氧水平(Blood oxygen level-dependent，BOLD)进行相关分析，研究发现COMT和5-HTT基因也存在一个累加效应.通过比较有不愉快情绪刺激激发的杏仁核、海马和边缘皮层区平均血氧水平，结果表明这个效应能够解释40％的个体内部差异，但5-HTT和COMT两种基因的交互作用并不影响愉快刺激的脑内加工。

以上研究非常有意义，因为它们为由基因驱动情绪加工的不同神经递质系统的相互作用提供了证据。越来越多的研究也表明单一基因并不能完全解释受其影响的神经回路的差异，情绪调节神经回路的功能变化很可能是多种基因共同作用的结果(Meman，Swart&Van Rijn，2008)。这正如Hariri和Holmes(2006)所言：“在独特的环境下多种基因多态一致或不同的相互作用可以最终解释与情绪脑和情绪行为相关的基因类型的大部分变异”。

3　研究评论与展望

综上所述，情绪调节的神经回路涉及前额叶背侧－腹侧、前额叶－杏仁核和皮层－边缘系统的相互作用，5－羟色胺传运体、儿茶酚转甲酶基和色氨酸羟化酶2等基因变异，以及不同基因多态之间交互作用都对情绪调节神经回路产生重要的影响，而情绪调节神经回路的结构和功能出现障碍将导致情绪疾病的产生。基因影像学是情感神经科学领域的重要研究方法，这种方法通过控制年龄、性别和智力.以及病史、损伤和药物滥用等非基因影响因素，用现有比较成熟的实验任务，比较实验任务中不同基因类型被试的脑结构和功能的差异，以此探讨基因多态性对情绪调节神经回路的影响。基因影像学研究方法不仅能确认导致精神疾病的主要候选基因，它还能从一种“基因－脑－行为”的模式揭示复杂行为和疾病形成和发展的生物学机制(Hariri，Drabant&Weinberger，2006；Hariri&Forbes，2007)。

情绪调节神经回路研究是认知与情绪关系研究的核心课题，在理论方法上，整合不同学科领域研究成果，运用各种研究方法，从不同侧面不同水平对一个主题进行研究是当今认知神经科学研究的新特点。已有研究充分利用了基因分析和脑成像的技术优势，从细胞分子和神经回路水平，对情绪调节的神经回路进行了深入研究，获得了丰富的突破性研究成果(Gross，2007；Ochsner&Gross，2005；Hariri&Holmes，2006)。这些研究为揭示情绪调节和情绪障碍的神经生物机制，构建情绪调节的生物模型奠定基础。然而，由于情绪调节和情绪障碍神经机制的复杂性，要弄清基因变异如何影响情绪调节神经回路，从而影响个体的情绪控制能力，还需更多层次和更深水平的整合性研究。例如，基因是如何在环境的影响下对脑结构和功能产生作用的?研究表明基因与环境存在交互作用，个体对外界的创伤和压力的反应是受到基因的调控的(caspi，Sugden，Moffitt et al.，2003；Canli&Lesch，2007)。那么，环境压力(例如早期父母离异，被忽视或其他生活应激经历)会不会造成基因的后成突变?而且这些分子水平的变化是否对神经水平的结构和功能产生影响?应对策略或行为干预是如何减轻特定基因本身的易感性，以及如何减少在不良的基因一环境相互作用下带来的风险因素的?这些问题都值得进一步的研究。

另外，基因表达翻译(Translational Research)也是未来情绪调节神经生物学机制研究的重要方向，因为它能够有效地利用基因影像学研究的成果，使得我们将来能够找到用来预测基因发育结果、疾病进程和情绪调节不良个体早期检测的“金指标”(Hariri&Forbes，2007)。例如在抑郁症、焦虑症等情绪调节障碍研究上，可以首先分析这些患者的基因类型，检查其情绪调节神经回路的变异情况，然后把两者之间的相互关系与患者的行为症状联系起来进行整合性分析，反复验证那些可以连接基因、神经系统和行为特征的认知功能或神经特征作为测查该种疾病的指标，发现抑郁症、焦虑症等情绪障碍的内表型(Endophenotype)，作为预测、诊断和监测治疗效果的一个测量工具：最后从药物化学和脑可塑性的角度，通过不同治疗方法和手段对患者情绪障碍发生发展的不同阶段不同临床特征进行有针对性的治疗。