大数据时代中药上市后数据的整合与应用

20世纪后期，微电子技术和人工智能的发展导致了电脑、电讯等信息产业的革命，即信息革命。经过30～40年的酝酿，信息革命的成果日渐显现，依托无所不在的计算机、嵌入式设备和传感器，以及由此构成的互联网和物联网，数据的收集、存储、共享变得十分容易。进入21世纪初叶，人类可应用的量化数据出现井喷，一场改变人类思维模式的大变革即将拉开帷幕——大数据时代应运而生。

1 大数据时代是思维变革的时代

大数据主要是指基于信息自动收集和存储技术产生的数据，大数据的收集可能基于某一明确而单一的目的，但大数据的应用却是可扩展的。手机用户的通话信息可用于生成话费账单，也可用于预测通讯设备的服务压力，还可用于开展社会关系网络分析，大数据之所以能产生令人振奋的成果，就是因为它整合多种来源的数据，从多角度、多层次、全方位开展分析。毫无疑问，大数据时代的这些分析思维的新动向反映了数据分析的方法论从还原分析向系统综合的转型。

大数据时代的思维变革是数据驱动的变革。维克托·迈尔-舍恩伯格在《大数据时代》一书中分析了大数据时代思维变革的3个主要方面：①更多，不是随机样本，而是全体数据；②更杂，不是精确性，而是混杂性；③更好，不是因果关系，而是相关关系[1]。这3个方面的思维转变都来源于数据内容和形式的转变，数据是思维变革的原动力。随机抽样方法的产生是为了以少量数据来反映研究目标全部数据的总体，大数据时代可以直接获取研究目标的全体数据，那么就应当分析全体数据来更好地反映研究目标的普遍性和特殊性。精确性去除了混杂，然而混杂并非毫无意义，对混杂的分析也可能产生重大发现，而且，随着数据数量的增长，特定混杂产生的影响会越来越小，规律会在大量数据下自然显现。对因果关系的研究朝向于最大化规律的扩展性，如果可以轻松获得事物的全部数据，那么应用其自身数据来发现自身规律更加具有优势，这是大数据时代关注相关关系的最根本原因。

大数据时代的思维变革将成为科学思维转变的契机。人们应用大数据的系统综合思维开展数据分析，产生了许多意想不到的成功；这些成功，必然会进一步鼓励系统综合思维的应用，产生积极反馈，推动科学思维的变革。从google的自动翻译系统，到亚马逊的商品推荐系统，再到IBM的汽车电力供应系统，基于系统综合思维的大数据分析已经撼动了从商业科技到医疗、政府、教育、经济、人文以及社会的各个领域。可以预见，随着大数据分析的深入开展，系统综合的思维将深入人心，并成为科学思维转变的契机。

系统综合是中国古代哲学的价值取向，因此大数据的思维与中医药的整体论和辨证观有很多相似之处。大数据分析立足于全体数据，要求多角度、多层次、全方位地理解和分析数据；中医药学也是如此，要求全面地收集症状，望、闻、问、切四诊合参。大数据强调现实发生的数据，不回避混杂；中医药学也强调严格设计的试验与临床真实情况的差异，关注临床实际。大数据强调发现相关关系，而中医药学应用的各种规律，从根本上说都是相关关系。可见，大数据的思维、方法和技术应用于中医药学具有先天的优势，可以产生巨大的理论和应用价值。

2 大数据思维对中药上市后研究的启示

大数据思维用于指导中药上市后研究，将开启全新的局面。在我国，中药上市后研究方兴未艾。由于上市前研究的不足，如病例数少、研究周期短、人群和用药条件限定严格等，加之历史原因部分中药上市前研究未能系统开展，中药须进行上市后的研究已成为各方共识[2]。中药上市后研究是新药上市前研究的延续，目的是全面考察中药在真实世界的疗效、不良反应、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则，发现上市中药确切的临床定位、适宜的用药人群、优化的用药方案，同时找到其不良反应及影响不良反应发生的因素，为临床更好地应用中药提供参考。可见，要实现中药上市后研究的目标，单一的前瞻性或回顾性研究都是不够的，必须以大数据的思维，整合所有可获得的相关数据，并充分考虑数据之间的时序性和互补性，开展多角度、多层次、全方位的分析。

目前，可用于中药上市后研究的数据主要有Ⅳ期临床试验数据、被动监测数据、主动监测数据、医疗数据和文献数据。

Ⅳ期临床试验是新药的上市后应用研究阶段，通过临床观察考察药物在广泛使用条件下的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量。Ⅳ期临床试验是中药上市后研究的最基本要求，其对广泛使用条件下有效性和安全性的观察都是初步的，不仅无法获得不良反应发生率，也很难系统地观察上市中药罕见和偶发的不良反应。

我国的被动监测系统主要是自发呈报系统（spontaneous reporting system，SRS），SRS是我国目前药物上市后安全性数据的主要来源，具有监测范围广、参与人员多、不受时空间限制的优点。国家药品不良反应监测中心于2003 年11 月开始启用SRS，目前数据量已达百万以上。2009年国家药品不良反应监测中心开始将SRS数据发给相关制药企业，鼓励企业开展研究。SRS可提供不良反应的相关数据，却无法提供药物使用人群的本底数据，因此要与其他数据整合以把握不良反应发生的全貌。

主动监测是中药上市后安全性评价的主要方式，上市中药的不良反应发生率只有通过主动监测才能获得。同时，罕见和偶发的不良反应，以及不良反应发生的类型、表现、影响因素等上市后研究关注的要点，也只有通过主动监测才能获得确证性的证据。中药上市后主动监测的形式通常为登记注册式的医院集中监测。按照上市中药的不良反应发生率估算样本量，往往都需监测万例以上。目前我国的主动监测一般都以项目的形式开展，然而这种单一品种一定时段的监测难以形成规模优势，投入产出比欠佳，监测结果也容易受到医院水平、人员资质等多方面的影响。因此建议建立主动监测体系，筛选全国各地各级有代表性的医院作为安全性监测哨点，开展标准培训和资格认证；通过认证的医院对本院所有药品开展常态化监测，将监测融入日常医疗活动之中；药品生产企业则通过支付一定费用来获取本品种的监测数据。这样，监测形成规模优势，成本大大缩减，监测则常态进行，源源不断地产生高质量的安全性大数据。

上市后研究关注药物在真实医疗环境中的应用情况，则医疗数据是最符合要求的大数据。大数据时代，由于医疗事务系统的广泛应用，医疗活动被真实记录下来，使得应用医疗数据开展上市后研究成为可能。医疗事务系统的数据积累主要体现于医院信息系统（hospital information system，HIS）。2007年的统计表明，我国三级甲等医院目前已基本普及HIS，县级医院中HIS的使用率也已达到60%。HIS数据与医疗实践同步，每时每刻都在扩充。一个1 000 张床规模的医院，电子病历系统（electronic medical record，EMR） 每日产生文字记录约150 万条，影像归档和通信系统（picture archiving and communication systems，PACS）每日产生图片数据量约8G[3]。而且，以上海市级医院临床信息共享项目为代表的区域HIS信息整合正在开展[4]。可以预见，HIS数据的整合必将形成典型的大数据。这将成为中药上市后研究最具潜力的数据源。

文献是各种研究的荟萃，其作为中药上市后研究的数据源具有很多优点，如报告者分布较广、可信度较高、研究周期较短、研究费用较低等。尤其重要的是，文献是发现罕见或偶发不良反应的重要线索。随着中药临床研究的不断发展，每年都有大量在各类学术期刊上，为中药上市后研究提供了丰富的资源。利用好这些资源，从这些资源上寻找证据和线索，对于科学系统地评价上市中药有重要的意义。

Ⅳ期临床试验数据、被动监测数据、主动监测数据、医疗数据和文献数据各有优势，也各有不足，应在大数据思维的指导下将其整合起来进行分析。数据整合带来创新，广泛的数据整合是大数据分析的特点之一。数据的总和比部分更有价值，而多个数据集的总和重组在一起比单个数据集的总和价值更大。大数据时代的中药上市后研究，应当尝试多方面数据的整合，以获得更加全面、更有价值的结论。

数据整合应充分考虑时序性。文献研究是其他研究的基础，开展中药上市后研究之始，通过全面地掌握文献，以发现研究品种可能的不良反应及其严重程度，初步评估其安全性，对于前瞻性研究设计中样本量的估计、CRF表的设计、不良反应应急预案的制定等均有价值。同时，文献研究也可为其他研究的开展提供线索。文献研究之后，应开展HIS数据分析，以了解上市中药在临床应用的真实情况，了解其应用人群、应用疾病、常用方案和方法，并根据文献线索开展重点研究。HIS数据一般不包括药物应用的安全性指标，但会涉及到疗效指标和医疗费用，因此可开展相关的有效性和经济学研究。HIS分析之后，应开展SRS数据分析。SRS数据分析可发现上市中药不良反应的具体情况，发现关于不良反应影响因素、禁忌人群和配伍禁忌的线索。SRS数据与HIS数据和文献研究结果相印证，可以较为全面地了解药物的安全特性，评估其临床应用中的风险和收益。当然，这样的研究结果只能提供线索，需要在此基础上进一步设计和开展Ⅳ期临床试验和主动监测等研究，以获得关于安全性、有效性和经济性的确证性的结论。

数据整合应充分考虑各数据间的互补性。文献数据来源广泛但报道零散；HIS数据真实具体但又缺少某些特定信息；SRS数据对不良反应描述详细但缺少用药人群的本底信息；主动监测和Ⅳ期临床数据可靠但费用昂贵。然而它们之间具有很好的互补性：HIS数据可提供临床应用的具体情况；文献数据和SRS数据可提供应用后安全性、有效性的具体情况；HIS数据、文献数据和SRS数据互为补充、互相印证，为研究者提供上市中药应用的概貌和具体细节，为Ⅳ期临床试验和主动监测的设计提供线索；Ⅳ期临床数据则形成上市中药安全性和有效性的初步证据；主动监测则在HIS数据、文献数据和SRS数据的基础上形成关于上市中药安全性的循证证据。

综上所述，应用大数据思维整合中药上市后研究的各种数据开展系统综合研究，更有利于全面把握上市中药的安全性、有效性和经济性，从而为临床合理用药提供更有价值的参考。

[参考文献]

[1] 维克托·迈尔-舍恩伯格， 肯尼思·库克耶. 大数据时代[M]. 杭州： 浙江人民出版社， 2013.

[2] 王永炎，吕爱平，谢雁鸣. 中药上市后临床再评价关键技术[M]. 北京：人民卫生出版社， 2011.

[3] 中国医院协会信息管理专业委员会.中国医院信息化发展研究报告[M].北京：卫生部统计信息中心，2007.

[4] 于广军，杨佳泓，郑宁，等. 上海市级医院临床信息共享项目（医联工程）的建设方案与实施策略[J]. 中国医院，2010，14（10）：9.