质量风险管理在制药企业的应用

摘要：质量风险管理概念于ICH[1] Q9中首次提出，ICH是1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业发起建立，他们提出一套套技术要求的指导原则，影响和引导着世界药业发展方向。中国GMP[2]于2010年版（2011年3月1日起施行）中正式引入质量风险管理，本文对质量风险管理在制药企业的具体应用进行了阐述。

一、质量风险管理在GMP中的概念

是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、审核的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。

二.质量风险管理的基本原则与方针

（一）基本原则

1.应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

2.质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。

（二）管理方针

1.在药品研制与生产过程中利用有效的质量风险管理办法主动确定并控制潜在的质量风险，消除或者不断降低患者使用药品的风险，实现患者收益的最大化。

2.通过系统的、透明的质量风险沟通，让风险相关方了解、掌握相关质量风险，便于收益与风险的决策。

3.通过实施有效的质量风险管理，完善企业的生产质量管理体系，实现各种标准都建立在影响产品质量的参数上。

三.质量风险管理应用

（一）质量风险管理程序启动条件

1.新产品或新工艺移交；

2.发生变更；

3.发生投诉或召回；

4.厂房、设备、设施设计；

5.开展验证；

6.发生关键偏差；

7.发生OOS；

8.法规及技术要求更新。

9.当企业的管理层、客户提出对质量管理更高的要求时。

（二）质量风险管理应用范围

应尽可能的将质量风险管理这种方法应用到药品生产的各个方面。

1.质量管理部分的质量风险管理

（1）文件

国内和国外出台新的或者更新相关的GMP法规及指南后，应评估公司现在的文件状态与法规的符合性，制定纠正措施，消除或减小法规给药品生产带来的风险，确定是否需要编制新的SOP、指南等。

（2）教育与培训

在员工的教育，经验及工作习惯基础上辨识初始的或正在进行的培训，并且对先前的培训进行周期性的评估(如效果)；辨识人员的培训，经验，资格以及实际能力以进行一个可靠的操作并且不会对产品质量产生负面影响。

（3）质量缺陷

对所怀疑的质量缺陷，投诉，趋势，偏差，调查，OOS 结果等提供辨识，评价以及沟通所怀疑的质量缺陷的潜在质量影响，投诉，趋势，偏差，调查以及超标数据结果等对产品质量的潜在影响提供基础；促进与药品管理机构之间的风险沟通及确定解决严重的质量缺陷的适宜措施（如，产品召回）。

（4）审计/检查

为了定义审计的频率和范围，内部的和外部的都应该考虑如下因素：现有的法规要求；公司或设备全部的现行状态及历史；一个公司的质量风险管理措施结果；现场的复杂性；生产工艺的复杂性；产品的复杂性及治疗显著性；质量缺陷的数量及显著性(如召回)；先前审计/检查的结果；建筑，设备，工艺，关键人员的重大变动；对于某产品制造经验(如频率，体积，批数量)；官方控制实验室的检测结果。

（5）定期评审

在产品质量评审之内，为了选择，评估和解释趋势数据结果。

（6）变更管理/变更控制

在药品开发和生产过程中的知识与信息基础上进行变更管理；对变更造成可能的最终产品的影响进行风险评价；对厂房，设备，物料，制造工艺或执行的技术转移的变更对产品质量的影响进行风险评价；确定在变更之前要采取的措施，如另外的检测，(再)定性，(再)验证。

（7）持续改进

贯穿产品生命周期的全部过程的公共设施持续改进需进行风险管理。

（8）开发部分的质量风险管理

通过风险评估，选择最佳的工艺设计，在较宽的物料属、操作选项和工艺参数范围内，增强产品的性能；评估原材料，溶剂，活性药物中间体起始原料，活性药物中间体本身、赋形剂或包材的关键性质；建立适当的质量标准，确定关键的工艺参数，以减小产品质量属性的变化、减少产品及物料的缺陷、减少生产缺陷。评估与放大和技术转移有关的额外的研究的需要(如生物等效性，稳定性)。

（9）厂房、设备和公用设施的质量风险管理

①厂房/ 设备的设计

当设计建筑和厂房时，为了确定合适的地方（例如，物料和人的流向；使污染最小化；害虫控制措施；避免混淆；开放与密闭设备；洁净室与隔离技术；专用或隔离的设施/设备）。为了确定与产品接触的合适的设备和包装的物料(如不锈钢级别，垫圈，剂的选择)；确定合适的公用设施(如，蒸汽，气体，能源，压缩空气，加热，HVAC[3]系统，水)；对于关联的设备确定合适的预防性维修(如所需要的必须的备用部件清单)。

②设施的卫生状况

保护产品免受环境伤害，包括化学的，微生物的，物理伤害(如，确定合适的衣服和长衣，卫生相关的)；保护环境(如人员，潜在的交叉污染)免受到所生产的产品造成的相关伤害。

③厂房/ 设备/ 设施的确认

确定厂房，建筑，生产设备以及实验室仪器(包括适当的校正方法)的确认的范围和广度。

④设备清洁以及环境控制

在目标使用的基础上区分影响和决策(如：多重目的对单一目的、单批对连续性生产)；确定可接受的清洁验证限度。

⑤校正/ 预防性维修

通过风险管理设立合适的校正及维修时间表。

⑥计算机系统以及计算机控制设备

通过风险管理选择计算机硬件和软件的设计方案(如：模块，结构，故障耐受性)；确定验证的广度（如：辨识关键操作参数、要求与设计的选择、代码评审、检测和测试方法的广度、电子记录及信号的可信度）。

（10）物料管理部分的质量风险管理

①对供应商和合同厂家进行评估和评价

对供应商和合同厂家提供一个全面的评估(如审计，供应商质量协议)。

②起始物料

对与起始物料变动相关的差异以及可能的质量风险进行估计(如，时长，合成路线)。

③物料使用

确定待验状态下的物料是否适宜使用(如：为了进一步内部加工)；确定重处理，返工，使用回收物料的适宜性。贮藏，后勤以及分装条件。评估为确保保持适宜的储存和运输条件的安排的正确性(如：温度、湿度、容器设计、冷链管理)。维持基本设施(如，确保正确运输条件的空间，临时贮藏，危险物料和控制物料的处理，海关报关)。提供适当信息以便确保药品有效性(例如，供应链的风险排行)。

2.生产部分的质量风险管理

（1）验证

通过风险管理采用最差状况方法来确定验证以及验证活动(如分析方法，工艺，设备和清洁方法)的范围和程度；测定跟踪措施(如，取样，监控以及再验证)的广度；区别关键的和非关键的工艺步骤以便于设计验证方案。

（2）过程取样检测

评价过程工艺控制实验的频率和广度(如：证明在有效控制条件下减少的检测)；对工艺分析技术(PAT)及参数和实时放行的联合使用进行估计和证明。

（3）生产策划

测定适当的生产策划(例如：专用的，暂时现行的生产工艺顺序)。

3.实验室控制和稳定性研究部分的质量风险管理

（1）超标数据（OOS）和异常分析（AAR）结果

在调查超标数据和异常分析结果期间，辨识潜在的根本原因以及改正措施。

（2）复验期/失效期

评估中间体、辅料和原料的测试和储存的正确性。

4.包装和标签部分的质量风险管理

（1）包装的设计

设计外包装以保护已经内包装的产品(如:为了确保产品可靠性，标签易读性)。评估包装的合法性。

（2）容器密闭系统的选择

确定容器密闭系统的关键性参数。

（3）标签控制

基于不同的产品标签和同种标签的不同版本混淆的可能性设计标签管理程序。

四.质量风险管理流程

建立质量风险管理小组确定质量风险项目启动风险管理程序执行质量风险评估制订、执行质量风险控制计划执行质量风险再评估关闭风险管理程序。

【注释】

[1] 人用药物注册技术要求国际协调会。

[2] 药品生产质量管理规范。

[3] 空气净化系统。