肺动脉高压病因、诊断及治疗进展

摘要：肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是以肺动脉系统循环阻力进行性增加为特征的一组疾病，其病理变化包括肺血管收缩与重构、肺血管平滑肌和内皮细胞的异常增殖、血栓形成等，最终导致右心功能衰竭而死亡。肺动脉高压病因复杂，起病隐匿，临床表现无特异性，患者往往出现症状就诊时肺动脉压力已显著增高，治疗棘手。因此提高对肺动脉高压的认识、有效的早期筛查、早期治疗尤为重要。我们将目前肺动脉高压的进展做一综述，以提高临床医师对该疾病的认识。

1、肺动脉高压病因分类、危险因素、病因进展

1.1目前肺动脉高压分为：特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压、相关因素引起的肺动脉高压（例如减肥药、HIV感染、胶原血管病、结缔组织相关性疾病、先天性心脏病等）。肺动脉高压本身没有特异性临床表现，最常见的首发症状是活动后气短、乏力，其他症状有胸痛、咯血、眩晕或晕厥、干咳。气短往往标志肺动脉高压患者出现右心功能不全;而当发生晕厥或眩晕时，则往往标志患者心输出量已经明显下降。需要强调的是，肺高压患者首次出现症状至确诊的时间间距与预后有明确的相关性。

1.2当存在相关危险因素又出现上述症状时需考虑肺动脉高压形成，其危险因素包括：（1）既往史：先天性心脏病、结缔组织病、HIV感染史、减肥药物治疗史、肝病及贫血等。 （2）个人史：需要注意患者有无危险因素接触史，接触油类物品、HIV感染、同性恋、吸毒及染发剂等。（3）婚育史：女性要注意有无习惯性流产史，男性要注意其母亲、姐妹等直系亲属有无习惯流产等病史。（4）家族史：家族有无肺动脉高压患者。

1.3最新进展：PAH的发病机制复杂，最新研究表明肺动脉高压病因包括骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR2）和活化素受体样激酶（ALK1）等遗传基因变异以及过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）、Rho激酶信号通路等的异常。这为肺动脉高压的治疗和预防提供了更多的理论依据。

2、肺动脉高压的诊断

因该病起病隐匿，大多数病人就诊时已出现右心功能不全的严重表现，故若能在疾病早期做出诊断，对患者预后起着极为重要作用。我们将从临床症状、体征、辅助检查对诊断进行分析。

2.1：临床症状：肺动脉高压本身没有特异性临床表现，早期可以无临床症状。最常见的首发症状是活动后气短、乏力，部分患者可出现胸痛、咯血、眩晕或晕厥。

2.2：体格检查：1） 心音听诊时可出现P2亢进;2）肺动脉瓣开放突然受阻出现收缩早期喷射性喀喇音;3）三尖瓣关闭不全引起三尖瓣区的收缩期反流杂音;4）晚期出现颈静脉充盈或怒张;下肢浮肿;紫绀;右心叩诊扩大;5）右室肥厚可导致剑突下出现抬举性搏动。

2.3：常用辅助检查：

2.3.1心电图：有以下心电图改变时往往提示存在肺动脉高压：（1）电轴右偏。（2）l导联出现S波。（3）右心室高电压。（4）右胸前导联可出现sT段压低、T波低平或倒置。应注意的是肺动脉高压患者的心电图表现缺乏特异性，心电图正常时不能除外肺动脉高压。

2.3.2心脏彩超：心脏彩超在肺动脉高压诊断中的重要价值：（1）估测肺动脉收缩压。（2）评估病情严重程度和预后：包括有房压、左右室大小、Tel指数以及有无心包积液等。（3）病因诊断：发现心内畸形、大血管畸形等，并排除左心病变所致的被动性肺动脉压力升高。心脏彩超是筛查肺动脉高压最重要的无创性检查方法，可通过多普勒超声心动图测量收缩期右室与右房压差来估测RVSP。目前国际推荐超声心动图拟诊肺动脉高压的标准为：肺动脉收缩压>40mmHg。

2.3.3胸部影像学：肺动脉高压患者胸部x线检查征象可能有：1）肺动脉段凸出及右下肺动脉扩张，伴外周肺血管稀疏一“截断现象”;2）右心房和右心室扩大。胸部CT可以发现有无间质性肺疾病及其程度、肺及胸腔有无占位病变、肺动脉内有无占位病变、血管壁有无增厚、主肺动脉及左右肺动脉有无淋巴结挤压等。肺动脉造影（CTPA）可确诊大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者。但应注意的是：对于血液动力学不稳定的肺动脉高压患者进行肺动脉造影可能会导致右心功能衰竭加重，甚至有猝死风险。

2.3.4肺功能评价：肺功能评价有助于肺动脉高压患者肺功能评估以及鉴别诊断，无禁忌，所有肺动脉高压患者均应进行肺功能检查和动脉血气分析，了解患者有无通气障碍及弥散障碍。

2.3.5.肺通气灌注扫描：肺动脉高压患者的肺通气灌注扫描可以完全正常，也可在外周发现一些小的非节段性缺损。由于肺动脉高压通气功能一般正常，所以往往会呈现V/Q比例失调。肺通气灌注扫描对于诊断慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）有比较重要的价值。肺肺V/Q扫描正常基本可排除CTEPH导敛的肺动脉高压。肺V/Q扫描在鉴别特发性肺动脉高压和CTEPH时，敏感性为90% ，特异性达100%。

2.3.6.右心导管检查：右心导管检查不仅是确诊肺动脉高压的金标准，也是指导确定科学治疗方案必不可少的手段 。没有明确禁忌证的患者均应积极开展标准的右心导管检查，并获得以下参数为益： （1）心率和体循环血压。（2）上下腔静脉压力、血氧饱和度和氧分压。（3）右心房、右心室压力和血氧饱和度。（4）肺动脉压力、血氧饱和度。（5）心输出量、心搏指数。（6）肺循环阻力。（7）肺动脉阻力。（8）体循环阻力。（9）PCWP，临床诊断肺动脉高压时，PCWP必须≤15 mmHg。

2.3.7. 急性肺血管扩张试验：尤其是特发性肺动脉高压，发病机制可能与肺血管痉挛有关，肺血管扩张试验是筛选这些患者的有效手段。急性肺血管扩张试验阳性提示肺循环内有相当多的小肺动脉处于痉挛状态.常用药物有：依前列醇（epoprosteno1）、腺苷（adenosine）和一氧化氮（nitric oxide，NO）。急性肺血管扩张试验阳性标准为：（1）平均肺动脉压下降到40 mmHg以下;（2）平均肺动脉压下降幅度超过10 mmHg;（3）心输出量增加或至少不变。必须满足此3项标准，可诊断为试验结果阳性。特发性肺动脉高压患者中仅约10%急性肺血管扩张试验呈阳性，其他类型患者阳性率更低。

目前肺高血压的诊断标准是：在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动脉收缩压>30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）肺动脉平均压>25 mm Hg，或者运动时肺动脉平均压>30 mm Hg。此外，诊断肺动脉高压，除了上述肺高压的标准之外，尚需包括PCWP≤15 mm Hg。同时可根据WHO肺动脉高压患者功能分级评价标准，综合评估。（WHO肺动脉高压分级标准：1级： 患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致气短、乏力、胸痛或黑蒙;2级 患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥;3级 患者体力活纵 动明显受限，休息时无不适，但低于日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥;4级 患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，休息时可有气短和（或）乏力，任何体力活动都可加重症状。）

3、肺动脉高压的治疗

3.1、肺动脉高压的传统治疗：包括1）吸氧：指征是血氧饱和度低于90% ;2）利尿：对于合并右心功能不全的肺动脉高压患者，初始治疗应给予利尿剂，注意维持水电解质平衡;3）强心：地高辛：心输出量低于4 L/min或心搏指数低于2.5 L・min-1～ ・m-2是应用地高辛的绝对指征;另外，右心室明显扩张、基础心率大于100次/min、心室率偏快的心房颤动等均是应用地高辛的指征。4）抗凝：华法林：为了对抗肺动脉原位血栓形成，一般使INR控制在1.5～2.0之间。

3.2、靶向药物：

3.2.1.内皮素受体拮抗剂：内皮素-1（endothelin一1，ET一1）是由血管内皮细胞产生的一种调节血管功能的重要因子。分为：内皮素A受体和内皮素B受体，前者表达于肺动脉壁的平滑肌细胞表面和成纤维细胞上，介导内皮素引起的血管收缩、细胞异常增殖等效应;后者一部分存在于肺动脉壁平滑肌细胞表面，还存在于血管内皮细胞上，通过调控一氧化氮、前列环素的释放来抑制ET-1收缩血管的作用。内皮素受体拮抗剂可改善PAH患者的血流动力学指标，减轻临床症状，提高存活率及恶化事件发生率。常用药物有：1）非选择性内皮素受体拮抗剂：a、波生坦（bosentan ）2001年被FDA批准为WHO功能Ⅲ ～Ⅳ级PAH患者的一线用药）b、马西替坦（macitentan）是一种新型的口服非选择性内皮素受体拮抗剂。它通过增加分子的非电离态比例，使其具有良好的脂溶性，增强了其组织穿透能力，具有扩张肺小动脉、逆转血管重塑等作用。

3.2.2 选择性内皮素受体拮抗剂：有力的抑制了ETA受体介导的肺血管收缩和重塑的作用，保留了ETB受体的舒张肺血管的作用。常用药物：司他生坦、安贝生坦。

3.3 前列环素类似物：前列环素（prostacyclin）与其受体结合后，可激活腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC），从而提高了环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的含量，降低了细胞内和血管内钙离子浓度，最终发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用，并可同时抑制血管平滑肌的增殖，逆转肺血管的重建。常用药物：依前列醇（epoprosteno） 是唯一一个被证实可以提高WHO功能Ⅳ级PAH患者生存率的药物;伊洛前列环素（ventavis）吸入给药;曲前列环素（treprostinil）;贝前列素（beraprost）是首个具有口服活性的前列环素类似物。

3.4.一氧化氮途径靶向药物：（1）5-型磷酸二酯酶抑制剂：西地那非（sildenafil），为口服磷酸二酯酶抑制剂;2）鸟苷酸环化酶激动剂：利奥西呱（riociguat）是新近发现的一种口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂;

3.5其他新的靶向治疗药物：1）酪氨酸激酶抑制剂：血小板源性生长因子（platelet―derived growth factor，PDGF）：伊马替尼（imatinib），作为一种酪氨酸激酶抑制剂，目前主要用于治疗慢性粒细胞白血病 。最新研究提示伊马替尼还可抑制血小板趋化生长因子的表达，抑制肺血管平滑肌细胞的增殖然而，但伊马替尼的毒副作用，尤其是心脏毒性问题尚未解决。

2）5-羟色胺受体拮抗剂：5-羟色胺与其受体结合后，可引起肺血管收缩和动脉平滑肌异常增殖，导致肺血管阻力增高，参与PAH的发生。故干预5-羟色胺信号通路是PAH治疗的另一个新型靶点。代表药物：特麦角脲（terguride）。

综上所述，肺动脉高压是一类发病机制复杂的一组病理生理综合征，临床预后很差，最终进展至右心衰竭而死亡。我们力求能够改善患者的临床症状，提高患者运动耐量和生活质量，更希望能改善患者的长期生存率。然而就目前治疗药物很难达到上述治疗要求，在肺动脉高压的防控、诊疗上我们的任务任重而道远。

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