“精准医学”变革

6月1日，2015年美国临床肿瘤学年会新闻会宣布了两项致力于扩展“精准医学”（precision medicine）范畴的临床研究计划――N C I -MATCH和TAPUR，相继于今年7月与年底启动患者招募，或将给携带特定基因突变的癌症患者带来靶向治疗的新希望。美国国家癌症研究所所长Doug Lowy如是评价NCIMATCH研究：“它堪称一项独特的、突破性试验，它是肿瘤领域内首个蕴含所有‘精准医学’理念的有益临床尝试，未来极有可能改写癌症治疗。”

今年1月20日美国总统国情咨文会场上美国总统奥巴马提出的“精准医学计划”，使人们仿佛可以遥望到开启癌症和糖尿病治愈大门的那一天，它所引领的“医学新时代”也将不日降临。

在美国，“精准医学”或已步入发展快轨。

旧词新解

奥巴马规划的“精准医学计划”主要涉猎五方面内容：第一，启动“百万人基因组计划”，将全力支持美国国立卫生研究院1.38亿美元，首先征集百万志愿者并做好队列及对照，建立临床相关“史无前例的大数据”，收集基因组数据与临床信息。第二，寻找引发癌症的遗传因素，将资助美国国立癌症研究所78万美元，继续美国已经开展的癌症基因组研究计划（TCGA）。第三，建立评估基因检测的新方法，美国食品药品监督管理局将获1000万美元资助，特别扶持新一代测序技术的评估和审批通道，保护知识产权与有关版权管理，以保证“精准医学”和相关创新需求。第四，制定一系列相关标准和政策，美国国家医疗信息技术协作办公室将得到500万美元财力支撑，用于保护个人隐私和各种数据安全。第五，推行公私合作模式（PPP），届时将邀请企业家和非盈利组织参与其中。

官方解读称，计划可基本被划归为三个层面，即科学内容，政府职能转变、法规标准建立，以及公私合作、社会参与。不仅如此，奥巴马还为该蓝图设定了四大要素――正确的治疗、正确的时机、共享和个体化信息。

事实上，“精准医学”并非一个横空出世的全新概念，最早在2011年11月1日以美国医学院名义发表的“迈向精准医学”（Towards precision medicine）的报告中，已首次向世人全面、详尽地阐述了“精准医学”，主要提及其是在疾病新分类基础上“循病施治”，创建适用于生物医学研究和疾病新分类的知识网络。

在部分专业人士的观念里，精准医学、个性化医学、个体化医学无非是同一事物的不同称谓，甚至为数不少的临床医生以正在践行个性化医学和个体化医学而沾沾自喜。在美国加州米尔斯半岛健康服务糖尿病研究所医疗主任David C.Klonoff的心目中亦是如此，他认可“精准医学”本质上等同于个体化医学，只是绝大多数正在开展基因组学归类疾病、指导个体化治疗的科学家更青睐于选用“精准医学”表达而已。

剖析为何会出现“精准医学”与“个体化医学”之间新陈代谢的动因，Klonoff解释为，最主要的原因在于后者已然无法承载基因组学分析所持续发酵出的特殊增益。美国科学促进会主席Philip Sharp曾将发现DNA双螺旋结构、人类基因组计划分称为生命科学的第一次和第二次革命，正是“基因组学时代”向“精准医学”展开了双臂。

另一个重要原因归功于人们已然开始借助大数据实现个体化界定疾病和分层患者的现实趋向。目前，全球网民数量已超越20亿人大关，至少50亿人拥有个人手机。不仅于此，遥感器每天都在持续生成海量的结构化或非结构化混杂数据。相关预测显示，到2020年，遥感装置联网量有望达到500亿台，届时预测数据生成能力也将提升44倍。

再有，业已证实人类基因组包含有超过30亿个碱基对。过去十年间，个人基因组测序成本一降再降，现行费用水准使得作为“精准医学”立足点之一的基因组分析不再遥未可及。参考国家人类基因组研究所报告：2001年，个人基因组测序需花费9500万美元；2011年，相应费用大幅缩水至2.1万美元；2014年，首款千美元基因组测序项目赫然问世。

正是得益于大规模生物数据库（如人类基因组测序）、定性/定量患者特征的强效方法（如蛋白质组学、代谢组学、基因组学、细胞组分检测以及移动医疗科技）、大数据计算机分析技术突飞猛进（图1），“精准医学”的内涵与范畴业已今非昔比。

试问，“精准医学”身为何物？简言之，就是临床医生通过详尽掌握患者乃至人群的基因组信息、生物标志物、表型特点或心理特征数据，从相同临床症状的人群中准确甄别出特定患者，进而提供能够充分满足个体患者需求的治疗措施。从某种意义上讲，诊断方法和治疗手段变革所驱动或激发出的医疗新局面或许才是“精准医学”的精髓所在。最大化改善临床预后，将不必要的特定治疗相关不良反应风险降至最低，正是“精准医学”的愿景目标与存世价值。

求新求变

自从开启疾病分类与循诊治疗历程至今，不变的是，人类医疗实践的基石无时无刻不辉映着“精准医学”准则；变的更多的是，人们研发诊断方法、治疗手段的前行步伐。

“精准医学”将如何改变临床实践？不妨从两个临床实例一窥究竟。多年来，人类与感染性疾病的抗争战略早已转变为鉴定病原体、有效抗菌药物治疗。对于细菌性感染，临床医生全然可以依据实验室检测结果或仅凭实践经验，判断出致病微生物的药物敏感谱，进而优选适宜抗生素初始治疗。一旦实现床旁细菌或病毒检测，理论上即时掌握它们对治疗药物的可能敏感性、迅速初始恰当治疗的梦想也可成真，过度处方广谱抗感染药物、继发高抗生素耐药率的多年尴尬则将被尘封如历史。

再有较为典型的“精准医学”实践是临床血液科医生将重组生物制剂作为替代治疗之选。重组凝血因子Ⅷ、Ⅸ的问世，曾使一度陷入治疗绝境的血友病患者重拾生存希望。然而，精准完成血友病分型诊断是治疗成功的前提。如今，凭借可以长期、稳定必需凝血因子治疗水平的突出优势，基因治疗即将再次改变血友病患者的命运。

特别值得一提的是，近年检测特定基因异常已逐渐成为临床癌症诊断与治疗决策的关键评判标准（表1）。今天，人们牢记于心的包含解剖学、组织学指标在内的传统肺癌分类，正遭遇到来自及其他基因标志物分子检测手段的迅猛挑战。虽然非小细胞肺癌患者罕见融合基因（携带率

伴随着遗传学、信息学与影像学的交互融合，伴随着细胞分选、实验胚胎学、蛋白质组学以及代谢组学技术的更新迭代，“精准医学”的触角正在不知不觉地延展开来，它不仅将全新界定疾病分类，而且必然深刻影响着临床医生的诊疗决策与患者的预后结局（图2）。

在不断涌现的新技术家族中，遗传学和下一代DNA测序方法堪称翘楚。目前，全外显子组或基因组测序实际花费已不足1000美元的事实，彻底拉近了人们与遗传学检测的距离。理论上，遗传学检测结果能够指导临床医生对患者的诊断分类、治疗反应、临床预后做出早期判别。在实践中，依据2型多发性内分泌腺瘤的分子诊断结果，临床内分泌医生除需要建议患者接受预防性甲状腺切除术外，还应该常规完成甲状腺髓样瘤、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症筛查，同时使无辜家庭成员免遭过度排查之累。

从严格意义上讲，尽管影像学深刻地改变临床治疗路径是无可争辩的现实，但是它并非“精准医学”的构成要件。大概在三十年前，为防止发生穿孔等严重并发症，很多重度腹痛患者需要借助外科手术。现今，通过无创影像学检查――腹部CT、超声――实现术前敏感、特异性诊断阑尾炎已然司空见惯。正电子发射计算机断层显像（PET）提供的额外信息既是临床医生探查常规影像学方法力所不能及的代谢活跃肿瘤（如霍奇金淋巴瘤）的利器，同时对指导制定有效干预方案无可或缺。

不难预见，承载了浩瀚临床信息数据的电子病历未来将借助计算机程序升级担负起三大临床职能：其一，识别存在疾病危险因素的患者，例如哪些糖尿病和低密度脂蛋白胆固醇水平升高患者没能遵医嘱服用他汀类药物；其二，遵从指南要求筛选出适宜人群，例如根据患者的年龄、家族史判断结肠镜检查实际需求；其三，依从药物基因组学指南建议，优选治疗药物、执行药物管理。

一旦遗传学检测成本真正实现“亲民”，相关遗传学或药物组学检测数据必会被预设入电子病历系统，实现为临床医生提供更为准确可行的细节信息，诸如哪些患者携带凝血因子Ⅴ Leiden，哪些患者无法耐受氯吡格雷治疗，采取哪些恰当的保护措施才能确保适应证患者医疗安全……

必须谨记的是，无论新技术如何先进与颠覆，都无法替代医生对个体患者的临床判断。事实上，功能强大的电子病历系统也难免隐藏着错误信息，饱含的大量相关信息甚至可能对特定患者的治疗决策无关紧要。

根据Klonoff的预想，不久的明天，人们将会看到一个新鲜事物――“精准糖尿病诊所”。它虽有多学科建制，却更聚焦于为糖尿病前期患者提供预防服务，满足糖尿病患者临床靶向治疗需求。诊所将会充分借助糖尿病高新技术设备和mHealth工具，针对源于自我血糖监测、持续血糖监测系统的数据流装配无线传输与释义设备，所有数据均可被无线上传至云端，供患者、家属和卫生保健专家后续浏览。此外，它还能充分共享穿戴式检测装置提供的生理学指标、运动轨迹、睡眠示踪或膳食信息，为监督患者的治疗依从性贡献新的解决方案，帮助临床医生明确患者预后不良是否可能归因于剂量递增，判定启动新治疗方案的最佳时机等。在“精准糖尿病诊所”，患者有权申请接受像基因组测序、循环生物标志物等最前沿的生物标志物检测。

到那时，“准糖尿病诊所”将身兼数职：一是，获取与咨询遗传学和Omics信息；二是，基于实验室检查、传感器信息、数字化图像和个体化数据分析，评估与咨询数字化遗传表型状态；三是，提供以传感器为基础的行为评估与生活方式咨询；四是，在基因组学指导下处方药物治疗。

尽管患者、临床医生、卫生系统、支付方与诊断/制药行业各有所求，但必须基于“精准医学”构建起利益共享集团：身为患者，希望充分知晓疾病、预后以及最有效治疗措施的利弊信息；作为临床医生和卫生系统，必须在群体医疗服务准则基础上权衡个体患者需求，实现利益共享；诊断试验换代和新药频出可能将进一步拉高医疗服务支出，医疗保险支付方难免质疑并做出成本负担与临床获益到底孰轻孰重的决断；对于制药企业，所探求研发的新药往往可能出现替代现有高利润治疗手段的得失局面（图3）。

毋庸置疑，“精准医学”需要目前的医疗体系发生一次革命性变化，继而建立起一套新的业态格局与诊疗体系。

整合重组

当被问及“精准医学”所面临的最艰巨现实挑战时，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院J.Larry Jameson教授的答案是“如何攻克逐步细化疾病分类这一复杂难关”。

在漫长的医学发展历程中，素存有关疾病分类的两大阵营之辩，其中“统合派”倾向于将相关疾病归为一类，而“分割派”极力主张更为精准地细分并定义病种。恰恰是近年兴起的遗传学和生物标志物检测，打破了相对持平多年的分争格局，“分割派”秤盘上的筹码日趋持重。

不仅仅是疾病分类将变得愈发复杂，归功于下一代基因测序技术，新的遗传变异也正在以惊人的增速不断挑战着人们愈发绷紧的神经。尽管部分基因突变被确证与某种疾病息息相关，但是它们在疾病发生、进展和转归全过程中到底发挥何种作用仍不尽而知。

面对时下信息与临床指南“爆炸时代”，临床医生该何去何从？不管你愿意不愿意，靠记忆吃饭的辉煌已一去不复返，信息在更大程度上承载的是辅助功能，人们更需要能够驾驭信息所直接告知或拼凑出的事实，并做出理性决断。事实上，初级卫生保健提供者在今天已渐渐成为“精准医学”征途中最富于挑战性的角色。他们必须坚守住临床医疗服务体系的前沿阵地，既要做好“健康守门人”――从发病前、疾病早期实施关键性“上游”干预，还需要成为临床转诊流程的“导引者”。作为“精准医学”的实现要素，越来越多的转诊实践需要初级卫生保健提供者遵循可及信息与指南建议，实现部分患者与适宜专科医生的精准桥接。

尤其对于不具备强遗传易感性的获得性疾病患者而言，较理想的生物标志物对于协助临床医生尽早识别疾病、指导合理治疗不可或缺。近年各国财政对此投入丰厚，尽管诊断与治疗成为不可分割的两大医疗服务节点，但是相比诊断试验的更新换代速度，新药研发产出却难尽如人意。

在当前已经实现靶向改变部分恶性肿瘤遗传背景的前提下，研究者将未来攻坚目标设定为癌症患者的靶向免疫治疗，抗肿瘤途径抗体、免疫检测点抑制剂、自体T细胞特异性抗原等均被囊括其中。“诊断-治疗耦联”必将成为未来免疫治疗的核心标识。

DNA测序技术的发展使探究微生物群成为可能，也使人类开始正视机体皮肤和黏膜腔内存在着的令人无比惊讶的庞大生态系统。越来越多的证据表明，机体微生物群并非生而不变，实际上是人类后天免疫功能、生命早期组织器官形成、饮食方式、抗生素暴露以及其他环境因素的综合作用结果。针对肥胖、心血管病、囊性纤维化、炎症性肠病、皮肤疾病、自闭症和癌症高危患者微生物群的研究方兴未艾，为真正实现精准干预排除障碍。

“精准医学”蕴含的又一个极具前景的发展机遇在于，通过先进技术辅助个体患者的急性期干预，迄今最耳熟能详的经典范例是应用自动除颤器挽救恶性心律失常患者。再试问，人们能否借助传感装置或生物标志物预先筛选出可能发生早产乃至先兆子痫事件的女性？答案是肯定的，只是时间问题。今天，使用移动医疗技术监测健康数据不再是新鲜事儿，更何况其与个人健康档案充分整合早已被提上日程。不仅如此，行为健康也被圈入“精准医学”范畴，以设计反馈系统或订制专属激励方案为最鲜明特征。

因而，人们必须重视整合可能推动“精准医学”实现的各型各类技术突破，后者最终将产生建设性抑或破坏性结局，根本上决定于人们能否驾驭海量的新实践真知与合理规划日益丰富的治疗选择。

“精准医学”还将引发的重要改变之一是，利益共享集团中的各方亟需顺势完成模式再造：医学院校的课程设置，需要重视培养未来医生或行业管理者的信息管理能力；临床医生理应在信息学支持和强大计算机运算功能的背景下兑现优化信息管理与精准临床决策；为顺畅合理的专科医疗服务供给，卫生系统亟需完成路径设计；监管机构、医疗保险支付方，则该适当履行评估和支持职能。

除医疗服务行业变革外，美国医学研究新任主席Victor Dzau推测，未来半个世纪，“精准医学计划”将为美国医疗领域创造出数千亿美元价值。

克难制胜

根据美国国立卫生研究院院长Francis S.Collins介绍，“精准医学计划”的短期目标是为癌症患者寻找更多更好的治疗方法，长期目标则是为实现人类健康保障和所有疾病治疗提供有价值的知识信息。

在“精准医学”的探索实现道路上，Klonoff指出，人们无可回避地需要破解技术壁垒与跨越临床沟壑。

首先要解决的是四大技术难关。第一是“分析关”：现有的大规模数据库可以被细分为多个大型数据存储库、电子数据表、移动应用程序、随机存取内存缓存、外部云、视频以及非结构化社交媒体网站，但相互之间往往呈现孤立并存业态，新的分析工具必须通过对各类数据的分析和解释工作，挖掘出有实践价值的临床线索。第二是“适用关”：医疗机构借助大数据构建出的用户网关极其重要，如此便可实现有效分解查询并快速、准确地合成结果。网关界面必须包含理想的用户界面，得以促成高效数据挖掘。第三是“隐私关”：构成大型数据库相关数据来源的隐私性必须得到充分保障。第四是“安全关”：确保医疗结构患者相关数据的安全性。

Klonoff以“精准医学诊所”为对象，给出了四大临床成功前提。第一是治疗特异性：经由传感器及其他数据化检测工具导出的遗传表型、行为数据，可以成为临床医生制定个体化治疗方案的有力依据。但是对于部分基因变异，迄今尚没有形成确切的靶向治疗共识。第二是成本控制：尽管近年来基因组测序与结果推断成本降幅显著，但是对患者而言，经济负担依旧是不可忽视的现实忧虑。第三是医疗保险支付：截至目前，医疗保险支付仍旧未覆盖于此。第四是精确性：精准医学相关检测方法必须具有优越的特异性，以多基因疾病2型糖尿病为例，每个候选基因对于发病风险的增益作用均极其有限，远远逊色于不健康生活方式涉及多脏器系统的长期确切危害。

无论你是否承认，“精准医学”不仅已然步入临床医生、卫生系统、医药行业，乃至患者和政策制定者的视野，而且或将提速整体医学发展进程。也许哪天会从人类的字典中消失，但它在医疗实践长河中必定将留下不可磨灭的时代烙印。