药品生产OOS调查

摘 要 目的：对药品生产过程中的OOS结果如何调查进行分析。方法：结合美国药品OOS结果调查的行业指南，探讨在药品生产企业内出现OOS结果时进行调查的方法。结果与结论：在药品生产过程中，进行科学、及时、有效的OOS结果调查是保证药品质量的重要工作。

关键词 药品生产 OOS cGMP

中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)02-0056-03

OOS（out-of-specification）是指超出药品申请和审批文件、DMF文件（药物主文件）、药典以及企业标准的所有检验结果，包括所有超出标准的中控过程检验数据。OOS的概念源于1993年发生在美国新泽西州的Barr判决。FDA在对Barr药厂进行现场检查时，发现其生产过程、清洁方法未经验证，年度回顾不完整，没有充分地进行“错误调查（failure investigation）”，并且再检验评估不充分。对于“错误调查”，法官Wolin在审判的过程中使用的“out-of-specification（OOS）”一词，已成为药品生产偏差分析的专业词汇。对Barr的判决书中详细阐述了逸出值、再取样、再检验、评估放行等OOS调查的各个方面，并最终确定OOS结果来源于三种基本情况――实验室检验操作错误、非工艺或操作错误、生产工艺相关错误，为药品生产企业规范地进行OOS调查提供了基本框架。美国cGMP中规定，生产过程中一批物料、半成品或成品不符合标准时，这些没有得到合理解释的偏差或物料不平衡都应作彻底的调查，不管这批药品是否已销售。这种调查应扩展到该同一药品的其他批号和与该不合格情况相关的其它药品，调查应当是有规范的，包括做出相应的记录，有确切的结论和跟踪调查。OOS调查作为对整个质量保证体系的缺陷诊断，既是保证药品质量的可靠手段，又是质量体系持续改进的原动力。

1 OOS的实验室调查

OOS调查应有时效性，无论何时获得OOS结果应立即进行调查，目的是及时确定OOS结果产生的原因。首先应当确定OOS结果是源于检验过程，还是源于生产过程。确定OOS结果是否源于检验过程的调查应当从评估初始实验室数据的准确性开始。

1.1 实验室产生OOS的原因分析

实验室产生OOS来源于以下几个方面：

第一，检验使用的仪器和器具不符合规定标准或没有经过正确规范的校正；检验活动涉及的标准溶液、溶剂、试剂及其他溶液，不符合质量控制标准或没有经过确认。

第二，忽视了一些实验采用的分析方法有系统适应性要求，或使用了不符合系统适应性要求的系统。例如,在色谱系统中，在进行色谱检测期间间隔一段时间进标准溶液，以测定漂移、信噪比和重复性。如果标准品响应值显示该系统功能不正常，那么在该可疑的时间段内收集的所有数据是不可靠的，也不应被采用。

第三，检验人员没有进行规范的留样取样，在实验操作时出现明显失误，如样品溶液有泼洒或样品量未完全转移等；或当出现OOS结果时，没有及时进行封样、通报、记录。

第四，检验人员没有经过严格的培训或没有经过充分的培训。

1.2 实验室OOS调查的主要内容

如果发现OOS，QC主管应该客观、及时和规范地进行评估，具体的做法是：

与具体操作的检验人员核对检验标准和方法，确认检验人员对分析标准、程序和具体操作的熟知熟练程度。

检查检验人员是否严格按照规定的标准操作规程进行实验，如称量是否准确，天平是否异常；样品制备处理过程是否正确（稀释、萃取、回流水解、燃烧、蒸馏、灼烧、研磨等过程的避光、避热、定量、振摇、防酸碱、反应完全、显色剂用量、湿度、防污染等）；分析用量（样品、标准品）是否太多或太少而影响灵敏度、分辨率或线性；定量玻璃仪器是否准确；所用的玻璃仪器、分析器具是否污染、泄漏，或需活化、恒重、干燥等前处理是否都已适当。

分析得到的原始数据，包括色、光等图谱，确定异常或可疑的信息。

确定从原始数据转换到最终检验结果的过程是科学的、规范的和准确的。

确定在电脑或计算机化系统进行数据处理时，系统有无未经授权和验证的变更。

确认控制环境的设施、实验仪器、器具的状态、校正和操作情况。

确定使用了正确的标准品（液）、溶剂、试剂及其他溶液，即这些物质的来源、储存、放置和使用状态符合规定条件，且这些溶液均符合质量控制标准。

确定以方法验证数据和历史数据为基础评估检验方法的执行情况。

确定样品规格与标准是否一致，样品的取得、处理、分发是否无误。对原留样进行重新检验，当确定是实验室错误时，第一次检验结果应作废，再检验结果将取代原来的检验结果，但应保留原来的原始记录和书面分析，包括对偏差的讨论、QC主管意见，并由相关人员签名、填写日期。

以上所有的实验室评估应有完整的程序，形成记录并妥善保存。

最后，如果最初的评估显示在获得OOS结果所进行的分析过程没有明显错误，同时在对留样进行再检验时仍然不能确定实验室错误时，就必须进行全范围的OOS调查。

2 OOS的全范围调查

所谓全范围的OOS调查就是指按照确定的规程，对药品生产的过程进行检查，以确定偏差产生的原因的系统性活动。

2.1 全范围OOS调查的限度

从药品生产过程看，这个调查应当从药品的设计开始，如处方设计、工艺设计、工艺流程设计等，物料包括原料、辅料、包装材料等，生产质量体系的审计，质量控制包括运输、储存、养护等，药品生产的工艺过程、岗位操作，包括在生产过程中有关生产设备、设施等的维护、清洁。

从药品本身的情况看，不仅应调查OOS结果直接涉及的不合格批次，还要调查此OOS结果可能会影响到的该药品的其他批次或其他药品(不管这些药品是否已经出厂)。

2.2 全范围OOS调查的内容

调查人员应该由质量部门和所有相关部门，包括生产部门、工艺研发部门、物流部门和工程部门共同选派组成，在质量管理部门统一领导下进行。调查方式有实地调查和文件（记录）调查，但无论哪种调查方式都必须包括以下内容：

物料所在部门必须将相关的物料、半成品或成品移到不合格产品区，标识清楚，一直保存到最终处理。

如果OOS结果是非常关键的，如产品测试结果超出允许范围之外，在找到产品不合格的原因并采取必要正确措施前，应停止以后批号的正常生产。QA应对相关批号的产品停止放行，直至调查结束。

生产部门开展具体调查时，原料记录、生产批记录等相关的记录都必须由相关部门严格审核，集相关的操作工调查生产过程中所有异常情况，对有关的设备、仪表和测试装置及管线等进行调查、检查和重新校验，并进行总结、评价和记录。每一个相关部门都应对调查回顾情况给出评语。

OOS相关产品的调查应当扩展到其它批号的产品以发现它对其它批号可能产生的影响。若调查显示是生产过程产生差错，生产部门应根据调查所得情况填写OOS调查记录，并将OOS调查记录递交QA。

QA经过分析研究后，对生产部门提出的改正措施和处理方案合理性做出评价并决定是否要做实验来验证该调查报告和调查报告中提出的改正措施。对有可能引起生产工艺过程或检验操作程序等发生变化的纠正措施应当按变更控制进行。执行修正过的措施前，必须按文件管理中相关规定对有关的操作员工进行培训以保证操作过程的准确性和一致性。

以上形成的完整的偏差记录文件应该包括：确定进行调查的原因或根据；确定可能产生问题的因素；确定产生问题确定因素和不确定因素；检查这些问题以前是否发生过。

一旦确定偏差原因，调查可以结束，应综合考虑原检验结果、重新检验结果、产品的质量趋势、重新加工的检验报告结果等，然后决定批产品和相关产品的处理，再针对发生OOS的原因，提出整改措施，并按规定的程序对企业生产质量管理方面的文件进行增补或修订等。

3 OOS调查的关键问题研究

3.1 重新检验

在OOS调查过程中涉及到原始供试品的重新检验。用于重新检验的样品应该是最初收集检验的、出现OOS结果的样品均质物料的一部分。如果是液体，可以是液体成品的原始单位或液体成品的混合物。如果是固体，可以是检验员制备的相同混合物的额外的称量。重新检验一般来说由另一检验人员进行，且重新检验的人员应该比原检验人员学历更高，资历更深，经验更丰富。

重新检验的目的是调查OOS结果是否由检验用仪器设备或系统故障、操作程序错误或操作失误等实验室错误造成的，而不是复核或对第一次检验结果的纠正，也不能认为重新检验的结果就一定正确。在发现首次检验结果不合格后，反复进行重新检验直到合格，而不及时进行偏差分析，是违背质量管理的一般法则和GMP管理要求的［1］。允许的重复检验次数应该在SOP中有规定，原则上只能重新检验一次，检验次数应根据所用检验方法的可靠性决定。在明确确定了实验室错误的情况下，重新检验结果合格，这个结果将取代最初检验结果，应该保留最初结果并注明测定结果无效，在OOS调查记录上记录相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、QC主管的批示。若在重新检验中确定没有实验室错误或统计错误发生，推测样品可能存在问题时，则应启动样品及取样过程调查。

3.2 重新取样

只有在对所有的实验室检验数据进行评估后，怀疑原来的样品不能代表批产品，或者样品在分析实验中已经用完或丢失，致使OOS调查无法继续进行的特殊情况下，才可以进行该批产品的重新取样。如果原来成分的分次取样分析获得的结果差异较大，在确定检验操作没有错误的前提下，也可以考虑重新取样。重新取样是指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二组样品，供重新检验使用。重新取样的目的应当是调查样品可能存在的问题，如取样过程样品是否受到污染，样品的混合、处理、分发是否错误，取样是否具有代表性等，重新取样不是复核或对第一次取样结果的纠正。

重新取样应采用原来样品所采用的同样合格的、经过验证的分析方法进行检验。重新取样复验原则上只进行一次。只有当明确确定了样品及取样过程错误的情况下，也就是有确切的证据说明最初检验的样品不具有代表性或检验发生错误时，若重新取样复验结果合格，再检验结果才能取代最初检验结果，应该保留最初结果并注明测定结果无效，在OOS调查记录上签名、注明日期，并应包括对错误的讨论、QA的结论。如果调查确定最初的取样方法是错误的，则由QC部门设计一个新的取样方法，并经过规定好的程序进行审核、批准并形成文件后，方可使用。

3.3 平均值

在处理和报告检验结果时，平均值法是否适用，取决于检验的药品本身和检验的目的。例如在旋光度测定时，往往测定几个数据，然后取其平均值作为检验结果报告。平均值法应用的前提是样品必须是均一的，样品越具有均一性，得到的结果就越准确。在微生物实验中，美国药典允许取平均值，因为生物检验体系本身具有可变性，通过这一体系得到的数据往往波动性较大，可以用均值来反映样本的情况。

有些检验需要一定的重复才可能得到结果。例如，HPLC就用同一制品重复连续进样得到的峰值的平均数作为检验结果。值得注意的是，从一个批次中检验不同部分的样品，以确定其变化和一个均匀的样品重复分析是完全不同的两种情况。多次检验取平均值的应用，在SOP中要规定重复的次数。该SOP应当经过审核、批准，并应包括分析结果之间差异的允许限度。如果差异超过限度，该检验数据不得使用。

使用平均值法有隐藏个别的样品检验值的可能性时，则不宜用平均值法。因此一般应该分别记录所有分析的结果。如果验证后的分析方法认为平均值可以代表实际的数据，则可以仅报告其平均值。有时需要报告检验数据差异性的统计学结果，例如在分析胶囊装量差异时，要根据各个单独测定的数据，算出其相对标准偏差，此时不宜使用平均值法。

在OOS调查中，平均值可以加快调查，但会隐藏各个数据间的差异，导致调查得出错误的结论。例如，一个含量标准范围是90%～110%，检验结果是89%，重新分析的结果为90%和91%，平均值90%，符合要求，可以通过检验。但是，如果偏差结果是80%，重新分析结果为85%和105%，平均值为90%，这种情况和前一种情况相比，虽然其平均值一样，但是实际情况的差异就很大。QC部门有责任评估所有原始检验、重新检验、重新取样后检验的数据，以决定是否判定产品和中间体合格。

3.4 逸出值

所谓逸出值就是“逸出值检验”，或“离群值检验”、“孤立点检验”，意即通过统计学分析，此超出其它数据范围之外的检验结果是由不明确原因导致的个别结果，也就是说在极少数情况下使用合理方法会得到一个明显与众不同的结果，该值被视为统计上的逸出值，它可作为被抛弃的结果。逸出值由一个特定的个别原因产生且不能反映物料、产品的质量状况，因此应当舍弃。

值得注意的是，随意忽略或保留逸出值可能是发生偏差的重要原因，因此需要有一个科学、明确的程序来决定。应在管理程序或SOP中明确规定何种情况下要用到“逸出值检验”，比如微生物检验由于其变动比较大，可以用“逸出值检验”，必须明确规定对发现、发生、处理逸出值情况标准的规定，包括具体应用的逸出值检验和预先规定的参数，从逸出值检验中得到统计上重要评估的最少检验数据等。必须明确即使被抛弃的逸出值也必须进行标准记录。

4 结论

一个成功的OOS调查，除了应有完整的GMP管理理念并严格按照质量管理的规律办事之外，还在于及时、彻底、完善的记录审核。OOS调查记录内容应当包括：调查的原因被清楚地确定，对可能引起问题的生产工艺流程进行了分析和总结，文件审核的结果提供了实际的或可能的原因，审核并判断以前是否发生过这类问题，以及采取了哪些纠正措施。审核应包括可能受到影响的其他批次产品和所采取相应整改措施的列表，该整改措施包括所有生产和质量控制相关人员的意见和签名。此外，所有调查应在一定时间内完成，绝不可以无计划地拖延。只有这样才能真正做好药品生产的OOS调查工作。

参考文献

1缪德骅.纵论GMP引领药品生产的观念更新［J］.上海医药，2006，27(3):102-104.

(收稿日期：2007-10-30)