中医药防治哮喘与Th1/Th2的平衡调节

摘要：支气管哮喘(简称哮喘)属世界多发病，疑难病，其发病机制目前尚不十分明确。因此，对于哮喘的防治存在一定的困难。当今的研究表明：Thl／Th2的失衡与哮喘的发病有着密切的关系，但是西医对于这一失衡问题缺乏有效的解决方法，中医药运用多途径、多环节、多靶点的治疗特点能有效解决这一问题。回顾中医药防治哮喘的相关研究，结合中医理论与西医发病机理，探讨中医药防治哮喘与Th1／Th2的平衡调节关系，以期为哮喘的防治开辟新思路与方法。

关键词：中医药；哮喘；Th1／Th2

中图分类号：11256.12

文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2007)11-2277-03

支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。其主要特征是气道高反应性，气道炎症是导致气道高反应的主要因素。近年来随着环境污染的加重，世界各地支气管哮喘的发病率和死亡率一直呈逐年增高的趋势，对人类的健康构成很大威胁。尽管现代医学的不断进步，对于哮喘的防治也在逐渐的深入，但仍然未取得突破性的进展。中医药从整体出发，在治疗本病方面显示了较好的疗效。本文将简单阐述中医药对支气管哮喘Th1／Th2的平衡调节。

1 中医药防治哮喘的理论

支气管哮喘中医属哮病范畴，反复的哮喘发作会导致肺脾肾俱虚，中医药防治哮喘历史悠久，从中医“整体观念”出发，已取得较好的疗效，且无明显的副作用。尤其在哮喘缓解期的治疗为中医药的优势所在，其通过对全身进行调节，增强机体的御病能力，可减少哮喘的发作甚至达到长期缓解的目的，已成为支气管哮喘防治的重要组成部分。因此，洪广祥教授根据哮喘反复发作的内因。气阳虚弱、卫气不固”及“卫气根于下焦，滋养于中焦，宣发于上焦”而制定益气温阳护卫法防治哮喘，本法同时从调补肺、脾、肾三脏之气阳虚弱人手。“气阳虚弱、卫气不足”是哮喘发作的重要内因。人体的防御机能与气阳的强弱直接相关，卫气是机体抵御外邪的第一道防线。“肺主气，司呼吸”，“主皮毛”，“开窍于鼻”，“温邪上受，首先犯肺”，人体的整个呼吸系统通向外界，易受气候影响，易和环境中的吸人性过敏原接触。气阳虚弱、卫气不足，呼吸道防御机能和免疫调节能力下降，则易受邪侵，致使肺气郁遏、宣降失常，导致气道炎症加重，气道反应性增高，引起哮喘发作。因此，通过益气温阳护卫，增强呼吸道防御机能和免疫调节能力，减轻气道炎症，降低气道反应性，以减少或控制哮喘的反复发作。

哮喘发病的内因“气阳虚弱”又与宿根“痰瘀伏肺”相关。气阳虚弱重在肺、脾、肾三脏，因于肺者，肺之气阳虚弱，肺的宣肃功能失常，不能布津，水津停滞为痰；因于脾者，脾之气阳虚弱，运化失职，聚湿成痰；因于肾者，肾之气阳虚弱，气化不行，无力蒸化水液，聚液生痰。肺为相辅之官，能助心行血，肺之气阳虚弱，必致心血瘀阻；血得温则行，“得寒则凝”，气阳虚弱，不能温通血脉可致血瘀；又痰可阻滞气机，气滞则血瘀；瘀又可酿痰，恶性循环，形成痰瘀互结，内伏于肺，使“痰瘀伏肺”成为哮喘发病的宿根，即为支气管黏膜充血水肿，渗出物增多，黏液栓形成等支气管哮喘气道炎症的病理特征。因此通过益气温阳护卫，使肺的宣发肃降功能、脾之运化水湿功能、肾之蒸化水液功能得以正常，亦有助于解决宿根问题，使痰消瘀散，气道炎症减轻，气道反应性降低，从而达到防治哮喘的目的。2 Th1／Th2型反应

根据表面标志成熟T细胞分为CD4和CD8细胞，cD4细胞又分成Th0和Tb3两类细胞。在一定条件下，Th0细胞可分化为Thl、Th2细胞，Thl分泌IL-2、IL一12、IFN―γ和TNF-β等细胞因子，主要介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症形成，又称炎症性T细胞。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13和GM-CSF等，刺激B细胞增殖并产生抗体，与体液免疫有关。Th1、Th2细胞因子可促进本亚群的生长分化。Th1细胞因子诱发巨噬细胞活化和迟发超敏反应，也可诱发B细胞产生IgG、IgM、lgA。Th2细胞因子可诱发肥大细胞和巨噬细胞生长、分化和包括IgE在内的免疫球蛋白的生成。Th1和Th2细胞有相互拮抗，通过阻止另一型细胞的产生或效应功能的实现影响Th1／Th2平衡。Th1产生的IFN-γ能抑制Th2细胞的增殖、IgE合成，IL-12可加强此作用；而Th2产生IL-4、IL-10可通过加强lL-4受体的表达及抑制、IL-12受体B2链的表达抑制、Th1细胞合成IFN-γ及其他细胞因子。Th1和Th2细胞合成的细胞因子能相互拮抗其免疫效应功能。Th1／Th2的分化与抗原呈递部位、免疫原物理形式、佐剂类型、抗原种类浓度和微环境中细胞因子的平衡有关。Th1与Th2的分化方向还受其特异基因序列调控。T-bet、IRF-1、EMR、STAT4是控制Th1分化的转录因子，通过结合基因的特异位点，诱导IL-2、IFN-γ等Th1细胞因子的基因表达及抑制IL-4、IL－10等Th2细胞因子的基因表达。而GATA3、c-Mar、STAT6是控制Th2分化的转录因子，调节Th2细胞因子的基因表达和Th2功能分化。

3　Thl／Th2与支气管哮喘的关系

有关实验结果显示，哮喘患者血浆中IL-4水平升高，IL-12水平降低。IL-4为Th2类细胞因子，IL－12为Thl类细胞因子，说明哮喘中存在Th亚群功能失衡。Th2细胞功能亢进，而Th1细胞功能降低。正常情况下，Th按一定比例向Th1、Th2分化，两者处于相对平衡状态，维持着机体正常的细胞免疫和体液免疫功能。当机体受到异常抗原刺激时，上述平衡被打破，Th1、Th2细胞中Th2亚群功能升高，而Th1亚群功能降低，即可引起异常的免疫应答。

哮喘主要血清学特征是总IgE水平和特异性IgE水平增高。T淋巴细胞对B淋巴细胞合成IgE有调节作用，Th2细胞产生的IL-4刺激B细胞产生IgE，IgE的增高与IL－4增高呈正相关，体内IL-4增多或IFN―γ的减少，使IL-4／IFN-γ的比例失衡，是哮喘患者体内IgE合成过多的主要机制之一。IL-4是B细胞激活IgE的唯一必需介导因子，在IgE产生中起关键作用。Thl／Th2失衡Th2细胞增加引起IL-4过多，而IL-4可诱发T细胞增殖，使未定型T细胞分化为Th2细胞。IL-4在IL-5、IL-6、IL-13等协同下，促进B淋巴细胞低亲和力受体(FcεR2Ⅱ)mR-NA的转录及表达，从而导致IgE增高。IL-4还使cD23表达增加，促进IgE合成。IL-4还增强B细胞对T细胞的抗原提呈作用，促进IgE介导体液免疫应答。EOS为主的

气道变应炎症是哮喘的主要病理特征，Th2型细胞因子是气道高反应时嗜酸性粒细胞(EOS)蓄积的主要原因。Th2产生的IL-5直接参与气道的炎症反应中调控，EOS的分化、成熟和活化均需依赖于IL-5。IL-5为EOs必需的生长因子，在形成和维持气道EOS炎症中起主要作用。IL-5可使哮喘患者外周血中EOS数显著升高并进一步将其激活。Th2细胞活性增强时，通过IL-5和EOS趋化因子诱导EOS在气道炎区内聚集、浸润及活化，释放细胞因子及具有多种效应的活性成分，如主要碱基蛋白、ECP、EOS来源神经毒素和EOS过氧化物酶等，气道上皮毒性物质和炎性介导等，导致血管通透性增高，支气管收缩和呼吸道上皮细胞脱落，促发气道变应性炎症的发生，IL-5还抑制EOS的凋亡而增强EOS的存活，使呼吸道黏膜中的活化EOS增加。EOS可直接或间接导致气流阻塞和气道反应性增高。

4　中医药调节Th1／Th2的平衡

①气阳虚弱、卫气不足，呼吸道防御机能和免疫调节能力下降，则易受邪侵，致使肺气郁遏、宣降失常，导致气道炎症加重，气道反应性增高，引起哮喘发作。因此，通过益气温阳护卫，增强呼吸道防御机能和免疫调节能力，减轻气道炎症，降低气道反应性，以减少或控制哮喘的反复发作。其机制可理解为调节Th1／Th2分化平衡，形成免疫偏离。

关于中医药调节Th1／Th2分化平衡，薛汉荣等研究发现益气温阳护卫汤(防风、黄芪、白术、桂枝、芍药、甘草、生姜、大枣、仙茅、淫羊霍)能促进Thl细胞分泌IFN―γ，抑制Th2细胞分泌IL-4、IL-5，调节Th1／Th2细胞因子的平衡，减轻EOS对气道浸润，降低气道反应。张在其等研究发现：哮喘小鼠肺组织内Th1／Th2细胞因子比值明显降低，小青龙汤可逆转失衡的Th1／Tb2比值，且与糖皮质激素合用有药效相加作用。杨莉等研究川芎嗪对哮喘大鼠Th1／Th2细胞亚群的影响发现：与正常对照组相比，哮喘模型组BALF中IL-4水平明显增高，IFN-γ水平明显降低，IL-4／IFN-T比值显著升高，川芎嗪具有抑制rb.2细胞亚群优势反应和调节免疫失衡的作用。黄建明等研究发现麻黄汤、麻黄汤减桂枝均能增加哮喘小鼠肺组织IFN―γ降低其IL-4的表达，调整Th1／Th2亚群的失衡。张惠勇等研究表明，喘可治注射液能降低哮喘大鼠局部肺组织的lL-4含量，提高IFN-γ的含量，具有调节rh1／Th2细胞亚群功能的作用，该药大、中剂量组疗效与必可酮对照组相当，并且明显优于地塞米松对照组。

上调Th1型细胞因子表达，阻断Th2细胞因子的转录及信号调节，通过诱导Th1细胞定向分化使Th1／Th2平衡。转录因子GATA3是T细胞发育、Th2功能分化及Th1／Th2平衡的关键转录调节因子，哮喘气道中GATA3表达显著增加，且这种表达增加与IL-5呈正相关，FEVl及AHR呈负相关。GATA3通过抑制IL―12RB2抑制THl细胞分化表现为T1d亢进。抑制GATA3表达可导致全部Th2-细胞因子IL-4、IL-5、IL-13的水平降低，转基因鼠所有的哮喘特征均显著减轻。Das等发现，NF-KB能抑制发育中的Th2细胞表达GATA3，选择性激活NF-KB的表达可间接抑制Th2反应。莫碧文等观察黄芪、雷公藤素对致敏哮喘豚鼠肺组织NF-kB的表达变化及嗜酸性粒细胞浸润情况发现：哮喘组豚鼠的气道壁EOS计数较正常组明显增加(P

②痰瘀互结，内伏于肺，使“痰瘀伏肺”成为哮喘发病的宿根，即为支气管黏膜充血水肿，渗出物增多，黏液栓形成等支气管哮喘气道炎症的病理特征，通过益气温阳护卫，使肺的宣发肃降功能、脾之运化水湿功能、肾之蒸化水液功能得以正常，亦有助于解决宿根问题，使痰消瘀散，气道炎症减轻，气道反应性降低，从而达到防治哮喘的目的。其机制可理解为抑制效应细胞产生直接的抗炎效应。

支气管哮喘是多种炎性细胞浸润的气道慢性炎症，其关键的效应细胞是EOS，其激活后释放胞浆内毒性物质和炎性介质，造成炎性反应和组织损伤。减少肺内EOS浸润有助于促进哮喘气道炎症的消退。细胞死亡被认为是哮喘气道黏膜组织中大量积聚的EOS等炎性细胞被清除的主要途径。凋亡不造成炎症反应，故凋亡的增多能促进气道炎症的减轻、消退。高宝安等报道，哮喘致敏豚鼠吸人芩荑合剂(黄芩、麻黄、薤白、银杏、川芎、地龙等)，采用密度分离法及流式细胞术，证实芩荑合剂吸入组同模型组相比，肺泡灌洗液(BALF)中EOS显著减少(P

5　结语

随着免疫学和分子生物学的发展，哮喘发病机制研究进入了一个崭新的分子水平。Th1／Th2型细胞因子在哮喘发病机制中起到重要作用，调节Th1／Th2反应失衡对支气管哮喘有预防和治疗作用。从以上，不难看出中医药对支气管哮喘Th1／Th2平衡调节的优势，中医药多环节、多靶点、多途径的调节机制可以有效解决Th1／Th2反应失衡，目前中医药调节Th1／Th2反应失衡的具体机制尚不十分明确，笔者的研究将进一步阐述其机制。伴随着中医药现代化进程的不断加快，祖国传统医学将在更深、更广的层面发挥着巨大的优势。