从药物缓/控释技术的进展看长效钙通道阻滞剂的优选

控释剂型的进展：从骨架、膜控型向渗透泵型不断完善

长期以来，人们使用各种各样的手段来调控药物的释放速率，使缓、控释制剂经历了从骨架、膜控向渗透系统发展的历程。在骨架系统中，药物镶嵌在聚合物中，服用后，水进入到骨架系统，将药物溶解后从骨架中慢慢释放到介质中；膜控型制剂主要适用于水溶性药物，用适宜的包衣液，采用一定的工艺制成均一的包衣膜，达到缓释目的。骨架和膜控系统的释药动力皆为简单扩散，因而释药速率均会受到胃食物及胃肠道的pH等生理环境影响。

渗透泵制剂的发展弥补了上述骨架、膜控型缓、控释制剂的不足。渗透泵制剂是利用体系与环境渗透压差产生恒速释药原理而设计的一类制剂，能避免使用其他制剂造成的血药浓度波动，减少胃肠道及全身不良反应，同时受胃肠道可变因素的影响小，提高药物的安全性和有效性。按照结构特点，渗透泵又分为单室和多室渗透泵制剂两类。单室渗透泵一般用于易溶性药物，是由片芯和包衣膜两部分组成。包衣膜上通常用激光或其他机械力打一小孔作为药物的输出通道。使用时片芯中的高渗性物质吸水后产生高渗透压，从而使药物的混悬液或溶液释放。

双室型渗透泵是在由刚性半透膜所构成的隔室内由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室，即药室和渗透室。使用时，渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压，迫使隔膜产生形变或移动，从而挤压药室，使药物从释药孔释出。

硝苯地平控释片：经典药物分子与专利制剂技术的完美结合

硝苯地平是短效钙离子通道阻滞剂，通过制成渗透泵型制剂后可使药物吸收或血浆药物浓度缓慢增加，从而在降低血压过程中，呈稳定水平，并避免继发性的心率加快。硝苯地平的溶解度不适于制成单室型渗透泵，而应制成带有可扩展渗透室的双室型渗透泵，从而使药物在药室中形成分散形式良好的混悬液，再从释药孔中释出，以达到期望的溶出和吸收效果。1992年，拜耳公司将革命性的渗透泵控释技术与经典抗高血压药物硝苯地平相结合，成功研制出硝苯地平控释片，即典型的可扩展渗透室的双室型渗透泵制剂。其中，药室含有硝苯地平、羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯以及少量的氯化钠（助渗剂，利于水分渗入药室）；渗透室含有聚氧乙烯与羟丙基甲基纤维素的混合物，吸水后可形成水合凝胶层（亦称助推层）。服药后，从胃肠道吸收水分在药室内形成混悬液，并开始由释药孔中释出药物，同时，渗透室内的凝胶层吸水后，使渗透室膨胀，从而推动药室中的药物不断地从释药孔中释出(图1)。

缓释制剂的特点是非恒速的一级动力学释放模式，即释放速度先快后慢，释放药量先多后少，血药浓度在达峰之后即缓慢下降，也有峰谷现象，且12小时后降压效果逐渐消失；而控释剂型的释放则属于零级动力学，即释放速度为匀速，释放药量为等量，从而达到真正的平稳、长效。同时，控释剂型无普通缓释制剂的“突释”(dose dumping)现象，故可减轻药物对胃肠的刺激，以及因血药峰浓度过高所致的头胀、头痛、面红及心率加快等不良反应。拜耳公司研发出的硝苯地平控释片由于采用了独特的激光打孔渗透泵控制释放系统，使药片在体内达到零级释放，病人口服1次即可获得24小时的有效血药浓度(图2)。

GITS技术带来获益：24小时平稳降压，长期治疗不激活交感

经典的硝苯地平分子与高科技GITIS技术的结合，不仅实现了平稳降压，而且有避免药物激活交感神经的作用。

另外，硝苯地平控释片在体内24小时恒速释放，最大程度地降低了对交感神经活性的影响。