子宫内膜癌的病理学研究进展

摘要：子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，目前在许多发达国家其发病率居妇科恶性肿瘤首位，近年来在亚洲地区发病率也持续增加。目前的研究在子宫内膜癌的组织病理学及分子病理学方面都有了较深入及崭新的认识。本文主要收集近几年子宫内膜癌在病理学方面的相关研究文献，对子宫内膜癌的病理学研究进展进行综述。

关键词：子宫内膜癌

子宫内膜癌是中国女性第二个最常见的癌症，在欧美国家，子宫内膜癌的发病率高居女性生殖系统肿瘤的首位。在中国，子宫内膜癌的发病趋势逐年上升，严重危害女性的健康[1]。目前子宫内膜癌分为两种类型： I型（ 子宫内膜样） 和 II型（ 非子宫内膜样） 子宫内膜癌，两种类型的子宫内膜癌不仅组织学表型和分子机制不同，其生物学行为也大不相同。由于子宫内膜癌具有不同的组织学特征以及分子表型，本文回顾了子宫内膜癌组织病理学和分子病理学的新进展，并对这些相关的文献进行综述。

1子宫内膜癌的病因学特点

子宫内膜癌是一种子宫内膜上皮来源的恶性肿瘤。它有两个亚型[2]：雌激素相关的I型子宫内膜癌和雌激素不相关的II型子宫内膜癌。

1.1雌激素相关的I型子宫内膜癌 雌激素相关的I型子宫内膜癌是子宫内膜癌最常见的类型，占所用病例数的75%～80%。多数是子宫内膜样腺癌，有时会伴有鳞状细胞的成分。I型子宫内膜癌被认为是由于内源性或外源性的雌激素过量造成的，由于孕激素的拮抗，这些雌激素的作用不完全（或根本没有）。子宫内膜增生是这一类型的组织学前病变[3]。目前的WHO分类将子宫内膜增生分为单纯性增生（癌变风险小于1%），复杂性增生（癌变风险约2%），单纯非典型增生（癌变风险约8%），和复杂非典型增生（癌变风险约30%）[4]。

1.2 II型子宫内膜癌 10%～15%的子宫内膜癌是II型子宫内膜癌，它的组织学特征主要表现为浆液性癌或透明细胞癌，多被认为是中低分化的癌。这类癌特征性的来源于萎缩性的子宫内膜组织（子宫内膜上皮内癌），它们不表达雌激素及孕激素受体。目前唯一已知的危险因素是年龄及子宫接受过放射的病史（例如，宫颈癌的放射性治疗）[5]。

2 子宫内膜癌组织病理学特点

根据独特的显微镜下结构特点，子宫内膜癌的病理类型包括子宫内膜样腺癌，浆液性癌和透明细胞癌以及一些罕见的亚型。虽然子宫内膜癌表现出一系列不同的组织学特征，> 95%的子宫内膜癌可以被分为两种临床病理学类型：子宫内膜样（I型子宫内膜癌）和非子宫内膜样（II型子宫内膜癌）[6]。

2.1子宫内膜样型子宫内膜腺癌（I型子宫内膜癌） 大部分子宫内膜癌（70～80%）都属于I型子宫内膜癌。I型子宫内膜癌受内分泌激素调节的影响，并且多数呈现出一个惰性的临床过程。这些肿瘤分化较好，表现为轻度至中度的核异型，较少的肌层浸润和淋巴管转移。

2.2非子宫内膜样子宫内膜腺癌（II型子宫内膜癌） II型子宫内膜癌的典型组织学特征是浆液性癌和透明细胞癌，或分化很差的癌肉瘤及未分化癌。它们多表现出对孕酮较低的敏感性，并且多源自于萎缩性的子宫内膜。这类癌具有较高的核异型性，深肌层浸润，淋巴管蔓延风险极高，表现为极具侵袭性的临床过程[7]。

2.3子宫内膜癌前病变 Ⅰ型子宫内膜癌的癌前病变被称为子宫内膜上皮内瘤变（EIN），EIN反过来又可能导致"潜在的癌前病变"，或是正常子宫内膜腺体表现出自发的获得突变的PTEN[8]。在潜在的癌前病变中，PTEN缺失的出现频率是相当常见的，发生于43%的正常绝经前妇女中。

激素机制已经被运用到Ⅰ型子宫内膜癌致癌模型中。雌激素的影响在非常早期的阶段就显现出，潜在的癌前病变和EIN中均出现了PTEN缺失上调。假设PTEN缺陷细胞会有一个选择性增殖优势，由于PTEN不执行其正常细胞限制分裂率的作用，两者都表现出高水平核的雌激素和孕激素受体，并受雌激素的刺激影响[10]。

与I型子宫内膜癌相比，关于Ⅱ型子宫内膜癌的早期事件知之甚少，这导致与子宫内膜样癌相比，从浆液性状癌来源的那部分是相对罕见的[7]。浆液性状疾病的两个公认的癌前病变已提出，分别是浆液性上皮内癌（EIC）和子宫内膜腺体发育不良（EGD）。

浆液性EIC是浆液性状癌的一种非侵袭性形式。EIC在90%子宫浸润性浆液性状癌中被观察到，通常是从现有的浸润癌扩展而来。浆液性EIC很少作为非侵袭性浆液性状腺癌的初始诊断。

EGD在53%的子宫侵袭性或非侵袭性浆液性状癌中被确诊。EGD表现出的组织学形态和基因表型介于正常子宫内膜和浆液性癌之间。具体地说，它缺乏浆液性癌的细胞学异型性，有中度的p53异常和较低的有丝分裂活动[11]。虽然这一病变已被公认为癌前病变，发生的频率却是未知的，组织学表型也不容易识别，容易与子宫内膜反应性改变混淆。需要进一步的研究来了解更多关于这些Ⅱ型子宫内膜癌的癌前病变，并为患者的治疗提供帮助。

3 分子病理学特点

3.1Ⅰ型子宫内膜癌的分子病理学特点 Ⅰ型子宫内膜癌的最常见遗传改变是PTEN失活。子宫内膜癌表现出的PTEN失活的比例在不同的病例中并不一致。在散发病例中最高发生率可以达到83%，这与同时合并的或之前观察到的癌前病变有一定的关联[13]。此外，在PTEN基因敲除小鼠中，PTEN的功能在Ⅰ型子宫内膜癌的发展中表现显著，其中的20%病例发展为子宫内膜癌。

KRAS突变引发的异常激活在10%-30%的I型子宫内膜癌中出现[12]。CTNNB1基因的3号外显子的增益功能的突变（β-catenin）也在25 %的I型子宫内膜癌中被观察到。有趣的是，MSI，PTEN和KRAS突变经常共存于同一肿瘤中，然而这些分子改变却通常不与β-catenin突变组合出现。因此，已有的研究表明，有β-catenin突变的I型子宫内膜可能通过一种独特的途径发生，包括针对鳞状上皮形态的分化状态的改变[14]。

3.2 Ⅱ型子宫内膜癌的分子病理学改变 Ⅱ型子宫内膜癌在染色体水平上表现出遗传不稳定性，导致了一个高水平的异倍体，却同时保持完整的MMR[12]。最初的遗传缺陷是p53基因突变，这可以在75%～100 %肿瘤中观察到。一项研究报道，透明细胞癌中的异常p53表达水平可能介于浆液性状癌和子宫内膜样癌之间[15]。HER2扩增或过表达也已在20%的Ⅱ型子宫内膜癌中被报道[16，17]。

综上所述，尽管目前对子宫内膜癌的研究较多，但子宫内膜癌的发生是一个极其复杂的过程。目前对子宫内膜癌的诊断仍存在诸多问题，但随着深入研究的开展，许多问题将会解决，相信针对子宫内膜癌这一严重危害女性健康的常见恶性疾病将会有更加深刻的认识和了解。

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