慢性阻塞性肺疾病患者肺泡巨噬细胞吞噬功能的研究进展

摘要：目的 深入研究AM的特性及作用机理对COPD的预防和治疗的意义。方法 通过对AM特性及功能、AM与COPD、AM在COPD中的作用机制的分析和讨论，对慢性阻塞性肺部疾病患者肺泡巨噬细胞吞噬功能进展进行研究。结果 肺泡巨噬细胞（AM）广泛分布在肺泡内和支气管表面，数量多，功能多样。其具有趋化性、吞噬作用、分泌和调节免疫等功能，在参与调节慢性阻塞性肺疾病（COPD）呼吸道免疫炎症性反应并在肺气肿的形成中起重要作用。结论 肺泡巨噬细胞（AM） 数量多，功能多样，具有很多重要的功能，研究AM的特性及作用机理对COPD的预防和治疗有重要意义。

关键词：肺泡巨噬细胞；慢性阻塞性肺疾病；研究进展

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmona-rydisease，COPD）是一种呼吸系统的常见疾病，从属于慢性呼吸道炎性疾病，近年来，发病和死亡率呈现不断增加的趋势，成为危害人类健康的潜在杀手，引起了人们的重视。随着研究的深入，人们发现肺泡巨噬细胞（AM）在其发生发展中起了积极作用。

1、AM特性及功能

巨噬细胞来源于骨髓的外周血的单核细胞， AM的来源主要是由外周血单核细胞向肺泡内移行并转变形成，还有极少量的AM是在肺泡内增殖产生的。这种增殖的特性在骨髓造血功能受到影响时，会突显它的作用和价值。肺泡巨噬细胞广泛分布在于肺泡内及支气管表面，在支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中数量占90%以上，此特点也决定了肺泡巨噬细胞是接触抗原最早、机会最多的细胞[1]。肺泡巨噬细胞的作用范围比较广泛，如有吞噬作用、调节免疫等作用，除此之外还有一定的分泌功能。巨噬细胞能分泌一种转化生长因子B1 （TGF-B1），在慢性阻塞性肺疾病（COPD）病程中，组织表面反复的炎症损伤及不完全修复可导致气道重塑。转化生长因子B1（TGF-B1）对肺内形态发生变化的支气管和组织发生纤维化等现象具重要改善调节作用，在气道重塑中扮演了重要的角色，由以上事例可见肺泡巨噬细胞与COPD有密不可分的关系。

2、AM与COPD

现已公认吸烟是COPD的最主要危险因素之一，超过15%的长期吸烟者发生COPD，众多资料表明，吸烟者下呼吸道内炎性细胞数目明显增多，其中AM 数目在吸烟者和COPD患者中升高达数倍以上。而且它们在形态上也发生了很大的变化，一部分变大且充满吞噬颗粒，一部分变小，可能是因为在烟雾刺激下骨髓中的单核细胞前体还不成熟就提前释放了，并迅速移至肺内。香烟烟雾中的有害成分可以使气管和支气管表面的腺体细胞增生，发生病变，同时气管和支气管表面的纤毛摆动的能力会下降，从而可导致肺泡巨噬细胞功能异常， COPD患者肺泡巨噬细胞释放的细胞因子和转录因子发生的明显变异，是COPD发生时的结果，此处香烟的烟雾有不可推卸的责任。

3、AM在COPD中的作用机制

COPD的主要特征是慢性进行性气流受限，并伴有肺部炎症。主要的炎性细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞；巨噬细胞可分泌多种炎性介质，激发相关细胞共同参与调节COPD的免疫炎性反应。人们也意识到了巨噬细胞源性蛋白酶在肺气肿形成中的重要作用，这个致病的根源不会被人们忽略，而是也越来越多的引起了人们的关注和研究。

3.1肺泡巨噬细胞与COPD炎性免疫反应

C0PD发病机制复杂，研究表明，AM能通过分泌大量的细胞因子启动和调节局部的免疫炎症反应。巨噬细胞对呼吸道免疫炎性反应的激活作用，涉及多种炎症细胞和细胞因子。AM 可直接吞噬体内组织中进入或者产生的异物，同时也对衰老死亡的细胞碎片有一定的清除功能，并在单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的作用下聚集于炎症区，而且会发生呼吸爆发（respiratory burst），产生并释放超氧阴离子和溶酶体酶，从而引起组织损伤[2]。除直接参与免疫炎症反应外，AM还可以激发周围的组织细胞并与它们相互发生作用，共同构成复杂的细胞网络，在COPD的发病机制中起着重要作用。Martin等 人证明脂多糖（LPS）对白细胞并无直接的趋化作用，但可通过内毒素途径激活巨噬细胞及相关细胞，导致肺内的中性粒细胞及淋巴细胞趋化剂的产生，触发炎症反应。

3.2 AM与中性粒细胞

AM被激活后释放出一系列的因子，这些因子与中性粒细胞聚集有关，包括TNF-a、IL'1、白三烯B4（LTB4）、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）、巨噬细胞炎症蛋白-2（MIP-2）等，这些因子的分泌量在不同的炎症反应、不同的时期分泌的是不相同的，而且对中性粒细胞聚集作用的大小也不一样。炎症早期，AM 在有关中性粒细胞接收信号并作出反应方面发挥了启动作用。炎性反应大约3小时时，AM分泌的LTB4的数值会达到顶峰，此时主导中性粒细胞的聚集。此外，AM 还能产生并分泌的TNF-a，会对中性粒细胞产生直接的刺激作用，增强中性粒细胞对血管内皮的黏着，诱导其脱颗粒并释放有毒的氧化产物。在炎症反应的6-24小时内，LTB4会逐渐减弱，由ID8取而代之，成为中性粒细胞主要的趋化因子[3]。中性粒细胞在各种机制的作用下，不断进行迁移，最终到达到肺内，在此处成为分布最广、数量最多的炎性细胞，也成为TNF-a的最大来源。由于中性粒细胞的集合在一起，并与IL-8、TNF-a等产生相互促进作用，加速局部炎症的发展。

3.3 AM与肺气肿

大量资料显示，蛋白酶和抗蛋白酶的失衡是肺气肿形成的

主要机制之一。在以前人们普遍认为中性粒细胞弹性蛋白酶能降解弹性蛋白，而弹性蛋白的减少或者完全消失是肺气肿形成的一个显著特征，所以推测中性粒细胞弹性蛋白酶在肺气肿的形成过程中起发挥主要作用。动物和人体的肺气肿都有明显的胶原降解现象。然而随着研究的深入，人们逐步发现，中性粒细胞弹性蛋白酶并不能分解所有的胶原，如人类胶原就无法降解，而人类胶原的降解主要来源于巨噬细胞的另一种物质，蛋白酶一基质金属蛋白酶（MMPs），它几乎能降解所有的ECM 成分。所以随着这项研究的发现，近年来巨噬细胞及MMPs在肺气肿形成中的作用逐步成为众多研究者关注的焦点。

4、结语

综上所述，AM在参与调节（COPD）呼吸道免疫炎症性反应并在肺气肿的形成中起重要作用。深入研究该细胞的生物学特性及功能，及对周围细胞的影响和与其他细胞的关系，是医学发展研究的重要课题。

参考文献：

[1]Fels AO，Cohn ZA.The alveolar macrophage.J Appl Physiol，1986，60：353-369.

[2]Nicod LP.Pulmonary defence mechanisms.Respiration，1999，66：2-11.

[3]Kannan S，Audet A，Huang H，et al.Cholesterol-rich membranerafts and Lyn are involved in phagocytosis during Pseudomonas aeruginosa infection.J Immunol，2008，180：2396-2408.