基于转化毒理学的中药肝损害客观辨识与早期诊断

[摘要] 近年来来源于中药的药源性肝损害已成为严重影响中药临床用药安全、迫切需要解决的现实性命题。早期、客观辨识药源性肝损害的致病源头，及时调整药物方案和针对性干预治疗，是减少或避免药害发生的重要前提和关键步骤。然而，目前临床判断肝损害药源主要是通过排除法，依赖患者提供的用药史和医生经验判断，缺少客观可靠的指标。由于中药多为复方用药以及临床上广泛存在中西药联合用药的情况，中药肝损害的诊断确认尤其困难，加之普遍存在“非西即中”的诊断思想，影响中药肝损害客观辩识。该文从转化毒理学的理念切入，提出构建基于转化毒理学的中药肝损害客观辨识与早期诊断研究模式和方法，以临床标本为主要研究对象，通过“临床-实验室-临床”的研究路径，采用代谢组学等组学方法筛选发现中药肝损害的相关生物标志物和特征入血成分，结合临床生化、肝穿病理指标和临床验证试验确定诊断标志物，在此基础上整合建立以诊断标志物库为核心，包含文献数据库、病历数据库、临床标本库的中药肝损害综合数据库，使临床中药肝损害药源诊断从排除法的主观模式向指标支撑的客观模式转变，以期提高中药临床合理用药能力和水平，促进中药产业健康可持续发展。

[关键词] 中药；肝毒性；转化毒理学；生物标志物；诊断

[收稿日期] 2013-08-06

[基金项目] 国家自然科学基金项目（81373984，30973947）；国家公益性行业科研专项（201207002）

[通信作者] *肖小河，研究员，博士生导师，主要从事临床中药学与合理用药研究，Tel：（010）66933322，Fax： （010）66933325，E-mail：

[作者简介] 王伽伯，助理研究员，主要从事中药药性与毒性研究，Tel/Fax： （010）66933325，E-mail：

当前，药源性肝损害（drug-induced liver injury，DILI）已成为临床较常见的、易产生严重后果的药源性疾病。在我国，因使用中药而产生的急慢性肝损害的临床报道呈逐年上升趋势，一些传统并不认为是毒剧药的中药如何首乌等甚至有中毒致死的报道[1]。根据笔者的统计，从2000年到2010年，与中药有关的肝损害事件的年文献报道量激增5倍。笔者对302医院病例统计发现，由中药导致的肝损害占临床所有肝损害病例的24.6%，此外尚有47.5%的肝损害病例与中药和西药联用有关，也就是说与中药相关的肝损害病例占到约3/4。中药肝毒性问题已成为严重影响中药临床用药安全、迫切需要解决的现实性命题。同时，持续高发的中药肝损害事件，对中药安全低毒的传统认知构成巨大挑战，为中医药的进一步普及应用蒙上了一层阴影。

早期、客观辨识DILI的致病源头，及时调整药物方案和针对性干预治疗，是减少或避免药害发生的重要前提和关键步骤。然而，由于中药成分组成的复杂性，以及当前临床上广泛存在中西药联合用药的情况，使得中药肝损害的诊断确认和深入研究变得极其复杂；当前普遍存在的“非西即中”诊断思想又使很多中药蒙受“不白之冤”。

转化毒理学（translational toxicology）[2]衍生自转化医学，是近年来国际医学领域出现的新概念，旨在将生物医学基础研究的最新成果快速有效地转化为临床医学技术，即从实验室到临床、再从临床到实验室的连续过程，以实现基础研究与临床研究的桥接与沟通，提高药物毒理学研究成果在药物安全性评价、临床诊疗实践中的转化应用效能。

由此，本文提出中药DILI转化毒理学研究思路和模式，即主要以临床标本为研究对象，通过“临床-实验室-临床”的研究路径，探讨开展基于生物组学等现代分析技术的中药DILI早期诊断研究的可行性，以期为丰富和发展中药肝损害的研究模式和手段提供一些启示。

1 DILI诊断研究现状及存在问题

药源性肝损害（DILI）的诊断一直是困扰临床医生和检验人员的难题，目前尚无特异性诊断标志物，其诊断模式仍主要依靠“排除法”。其中，1993年提出建立的RUCAM （Roussel Uclaf causality assessment method）评分法[3]是影响较大且广泛使用的DILI诊断方法和标准之一。然而，RUCAM评分法的准确性和特异性较低，且由于多年来标准改进不大，很多重要的干扰性因素如戊肝病毒感染等未纳入该诊断标准，严重影响了该方法的诊断准确率。2010年美国药物肝损害网络研究组（US DILI network investigators）发表在Hepatology杂志上的研究表明，不同临床医生采用RUCAM评分诊断的一致率仅有19%（48/250）[4]。

目前DILI实验诊断方法主要是生化（肝功能）检测和肝穿活检病理检查等。这些方法尚存在如下问题：①目前常用于DILI诊断的生化检测指标如转氨酶（aminotransferase）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）、总胆红素（total bilirubin）等特异性不强，通常难以仅凭这些生化指标确诊药物肝损害。临床往往同时使用多种药物，几乎不可能通过生化指标确定是何种药物引起的肝损害；②肝穿活检病理检查是确诊药物肝损害的重要依据[5]，但肝穿活检创伤较大，患者顺应性差，临床上也并不是所有病人都适宜做肝穿。并且，最新发表在《Hepatology》杂志上的研究证实，肝穿活检对于区分药物性肝损害和自身免疫性肝损害的价值并没有人们普遍认为的那么高，4位肝病专家独立诊断结果的一致率仅为46%（29/63）[6]，由药物引起的自身免疫性肝炎（drug-induced autoimmune hepatitis）和原发性自身免疫性肝炎（idiopathic autoimmune hepatitis）的区分更加困难，诊断结果的一致率仅有28%（2/7）[7]；③无论是生化检测还是肝穿病理检查，均存在敏感性较低的局限，临床确诊时患者往往已经发生了较为严重的肝损害，对早期发现从而及时避免药物肝损害发生的参考价值不大[8]。

当前药物肝损害尤其是中药肝损害的诊断手段仍存在较大局限：①药源性肝损害的临床表现复杂多样，且常为基本病所掩盖，临床表现与实验室生化检查往往缺乏特异性，肝穿活检创伤大时常难以实施；②中药成分复杂，毒性成分以及损伤肝脏的机制研究基础薄弱，较少积累可靠、可信的中药肝损害研究资料和合理用药信息，给临床诊断和治疗带来巨大挑战；③当前临床上广泛存在中西药联合用药的情况，使得中药肝损害的确认和深入研究变得极其复杂，极易误诊、延诊而给患者造成不必要的健康损害和经济损失。

由于中药的复杂性特点，中药肝损害的临床确诊更加困难，故中药肝损害早期诊断方法的研究更具有迫切性。因此，探索建立更加早期、更加敏感且低创伤的中药肝损害诊断新方法及生物标志物，弥补肝穿活检和临床生化检查的局限性，从而及时提供医生合理用药信息，尽可能减少中药药源性肝损害的发生，提高患者就医水平和生存质量，减少医患纠纷，避免不必要的社会和经济损失，已是当前迫切需要解决的问题。

2 典型中药何首乌导致肝损害的现状和问题

“明枪易躲，暗箭难防”，随着国家不断加强药物不良反应监测和中药使用越来越广泛，当前一些传统不认为是有毒性的中药如何首乌、决明子、大黄、柴胡、淫羊藿等的肝毒性问题逐渐显现，给临床安全性和合理用药带来很大挑战[9-10]。其中，何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的块根，是一味著名的传统补益类中药，广泛用于补肝肾、乌发的中药制剂、保健食品、洗护发用品，以及大众日常餐饮、食疗保健等。一些商家炒作“人形何首乌”、“雌雄何首乌”、“千年何首乌”等所谓的神奇功效，近来备受民众追捧。何首乌在国外也具有广泛的使用人群，一些何首乌产品如Shou Wu Pian， Shen-Min等在国外市场畅销。然而，近年来国内外有关何首乌不良反应的报道大量增加，包括服用生何首乌、制何首乌、含何首乌的复方、中成药或保健食品等。1996年香港报道1例Shou Wu Pian导致肝损害[11]。2006年4月，英国Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency何首乌肝损害警告信息，报道了Shou Wu Pian，Shen-Min导致肝损害7例[12]。近年又有20余例何首乌肝损害病例报道，其中1例死亡、1例肝移植[1， 13]。国内外文献报道有关何首乌肝损害病例约150例。2012年9月美国国家医学图书馆（United States national library of medicine）的LiverTox （clinical and research information on drug-induced liver injury） 数据库中收录600余种具有肝毒性的西药和中草药[14]，其中何首乌作为一个专题被收录，较系统综述了何首乌及其制剂肝损害的国际报道。

我国食品药品监督管理总局（CFDA）也高度关注何首乌肝毒性问题。近年来国家药品不良反应监测中心收集到的何首乌及其制剂的不良反应报告近万份，其中严重不良反应以肝功能损害为主。根据302医院药物肝损害病例数据库统计，何首乌致肝损害病例数在所有中药中排第1位。何首乌的肝损害中仅有部分病例报送到国家药品不良反应监测中心的不良反应自发报告系统，未发现或未确诊的肝损害病例的潜在数字可能远大于此。

何首乌致肝损害的问题引起国内外高度关注，加拿大、英国、澳大利亚等国药品监管部门相继出台了针对何首乌及其制剂进行监管甚至限用的政策。另外，有研究表明何首乌所含蒽醌类成分如大黄素（emodin）可引起实验动物肝损害[15]，而蒽醌类成分在很多中药如大黄、虎杖、决明子、芦荟、番泻叶等都含有，因此何首乌肝毒性的问题波及面非常广。然而，这些中药肝毒性的客观真实性如何？是药物自身具有毒性，还是药物质量问题？是患者个体因素，还是不合理用药造成的？能否在临床上早期辨识，进而早期干预，减少或降低毒副反应的发生？考虑到何首乌及相关含蒽醌中药广泛的使用人群以及其可能造成的严重不良反应，对何首乌肝损害客观辨识与早期诊断方法研究是当前迫切需要解决的现实问题。

3 转化毒理学是提高DILI诊断水平的重要途径

当前，药物肝毒性诊断方法和指标的研究严重落后于临床需求[16]。分析原因主要有：①实验室研究与临床相关性不强。目前动物和细胞水平的研究较多[17-19]，以患者标本开展的研究较少，在一般病理动物模型上找到的标志物难以指导临床诊断；②可筛选研究的临床病例及标本数量较少，缺乏普遍性和代表性，不利于疾病的转归过程与生物标志物的相关性研究；③实验结果缺乏有效的验证，研究得到的指标很可能相关性较强，而特异性和敏感性较差，难以确定生物标志物的特异性和准确性。

因此，开展转化毒理学研究，加强基础毒理学研究发现向临床诊疗技术的转化应用，是当前各国学者共同面对和亟待重点解决的问题，也是药物毒理学研究的必然发展趋势。2006年，围绕转化毒理学问题，国际上成立了药物安全性评价预测联盟（predictive safety testing consortium， PSTC），其主旨是促进药物临床毒副作用预测生物标志物（biomarkers）的发现，尤其是血和尿液中蛋白类标志物，所采用的方法主要是组学技术，其目的是筛选药物毒性生物标志物，用于新药开发过程中预测临床毒副作用，早期淘汰那些可能因毒副作用而失败的候选药物实体，降低药物开发投资风险；还可用于临床上药物毒副作用监测预警，早期发现、预测药物可能的严重不良反应，指导医生及时干预，降低药源性损害发生率，减少患者不必要的损失。

近年来，国内外学者采用多种组学等现代研究手段，最近已发现一些与药物肝毒性相关的生物标志物，如microRNA-122[20]，glutamate dehydrogenase，purine nucleoside phosphorylase，malate dehydrogenase[21]， alpha-glutathione S-transferase，arginase 1，4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase[22]，fumarylacetoacetase，apolipoprotein E[23]，pentraxin-3[24]等。此外，还有学者采用影像学方法[25]和指标如MR T1ρ[26]早期诊断和预测药物肝损害。这些生物标志物为临床早期发现和确诊药物肝损害提供了重要的客观指标。有关中药转化毒理学研究目前尚属空白，具有巨大的发展潜力。

4 中药DILI的转化毒理学研究模式和内容

在临床上，根据国际标准判断是否药物性肝损害基本不存在问题，问题主要是在锁定肝损害药源的过程。目前临床上一般是通过询问患者用药史，然后核对药物说明书不良反应项，结合文献报道，排除没有肝损害报道的药物，推定可能的肝损害药源。这种简单的“排除法”模式在临床上存在很多问题和操作困难。①患者无法提供准确可靠的用药史。我国与西方发达国家不同，患者没有相对固定的社区医生或药师，难以查询患者的用药史；患者常自我服用一些保健品、中草药等，而这些产品的配方信息不全或患者无法提品信息。更为甚者，很多患者不认为中草药或中草药保健产品是药物，就诊时未向医生提供信息。如曾有何首乌肝中毒患者住院后坚称没有服用任何药物，导致医生无法判定药源，而经过实验室检测其血样发现何首乌特征成分，再次询问，患者承认将何首乌作为原料与大豆自制豆浆饮用，患者一直认为何首乌是食品不是药物。②判定药源时“非西即中”现象较为普遍，即如果排除不是西药引起的，就认定是中药造成的。究其原因在于西药有明确的成分，较为清晰的代谢及转化途径，系统的临床前研究和大样本临床试验，这些为其承担药源性疾病的责任规避了大量风险。而中药常为多种成分的复合物，难以确定其有效成分或毒副作用成分。因此，在药源性疾病成因查找时中药往往被动成为“罪魁祸首”。

由此可见，当前对DILI药源判定存在很大的主观性，缺少客观指标的支撑，更无法早期诊断和发现药物肝损害情况。为此，笔者提出基于转化毒理学的中药DILI客观辨识模式和方法（图1），根据临床标本检测特征生物标志物、入血特征成分，锁定可能的药源，再根据是否有肝损害文献报道和前期临床病案，综合确认导致患者肝损害的药源。其中，特征生物标志物、入血特征成分将为临床早期诊断发现和预后药物肝损害提供客观指标，同时也为溯源确定导致肝损害的药物提供客观依据。

图1 基于转化毒理学的中药肝损害研究思路

Fig.1 Research idea of translational toxicology for traditional Chinese medicine-induced liver injury

从操作层面，整合建立包含文献数据库、病历数据库、临床标本库、诊断标志物库的中药DILI综合数据库（图2）。其中，基于临床标本分析构建的诊断标志物库是中药DILI客观辨识与诊断的核心库，具体来说，通过临床标本的代谢组学等检测分析，结合临床生化和肝穿病理指标验证，动物实验比对和临床确证试验，筛选构建中药DILI诊断标志物库，包括毒性生物标志物和毒性特征成分（原型成分及代谢物）。

针对何首乌肝损害客观辨识与早期诊断方法研究，笔者认为可按照上述“临床-实验室-临床”的转化毒理学研究路径，建立基于临床标本和代谢组学分析的中药药源性肝损害快速诊断方法：即从临床疑似何首乌DILI病例入手，结合动物实验比对，采用代谢组学的技术和方法，获得与DILI密切相关的生物标志物；再通过临床前瞻性验证实验结合动物比较实验，筛选确定具有较高准确性、代表性和特异性的何首乌肝损害早期诊断标志物。笔者从疑似何首乌肝中毒的患者血清中初步筛选发现了14个候选代谢标志物，其中有4个标志物（均为磷脂代谢物）与肝损伤程度正相关。笔者研究发现，何首乌给药大鼠第4周ALT， AST转氨酶指标才发生显著性改变[27]，文献也报道类似结果[28]；而上述代谢标志物在给药第1周即可将何首乌给药组与正常组区分开来，提示代谢标志物在早期诊断何首乌肝损害具有良好的应用潜力和价值。笔者还从何首乌临床标本中鉴定发现了大黄素等7个丰度较高且代谢较慢的入血成分，与代谢标志物联用可为临床早期诊断和溯源何首乌肝损害提供客观指标。上述研究结果对何首乌不同用药部位（夜交藤），与何首乌近缘的药用植物如大黄、虎杖，以及含类似蒽醌成分的中药如番泻叶、决明子、芦荟、茜草等药物可能肝毒性的溯源与诊断亦有重要参考价值。

图2 中药肝损害客观辨识研究模式和方法

Fig.2 Objective identification and diagnosis for traditional Chinese medicine-induced liver injury

5 展望

中药肝毒性已成为当前制约中医药健康可持续发展所面临的重要问题。通过转化毒理学研究模式，发现一批具有应用潜力和实用价值的药物肝损害诊断标志物（群），将能够为临床上科学地评价中药肝损害的客观真实性提供客观的参考指标[29]，使临床中药肝损害药源诊断从“排除法”的主观模式向指标支撑的客观模式转变，有助于减少相关中药及其制剂被质疑、限制和排斥带来的各种经济损失。以临床诊断标志物（群）为指标，进一步地通过临床和动物实验对比研究，综合阐明肝毒性中药作用机制以及影响毒性的因素（如服药时间、剂量、炮制、配伍、患者生理病理状态等），将为中药临床的科学合理使用、保障中药临床应用的安全性提供客观指标和参考依据。中药转化毒理学研究方兴未艾，医生、药师和研究人员联合发挥多学科交叉优势，将有力促进毒性中药临床和基础研究向更加实用、更加深入的方向发展。

本研究近期主要以含蒽醌类中药（大黄、何首乌等）为重点，从临床代谢组学开展转化毒理学研究，相关研究结果将陆续报道。其中基于临床代谢组学的何首乌肝损害客观性研究结果已被国家药品监管部门采信。

[参考文献]

[1] Jung K A， Min H J， Yoo S S， et al. Drug-induced liver injury： twenty five cases of acute hepatitis following ingestion of Polygonum multiflorum Thunb[J]. Gut Liver，2011， 5： 493.

[2] Mattes W B， Walker E G. Translational toxicology and the work of the predictive safety testing consortium[J]. Clin Pharmacol Ther，2009， 85（3）： 327.

[3] Danan G， Benichou C. Causality assessment of adverse drug reactions to drugs-I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings： application to drug-induced liver injuries[J]. J Clin Epidemiol，1993， 46： 1323.

[4] Rockey D C， Seeff L B， Rochon J， et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process： comparison to the Roussel-Uclef causality assessment method[J]. Hepatology，2010， 51（6）： 2117.

[5] Kleiner D E. The pathology of drug-induced liver injury[J]. Semin Liver Dis，2009， 29： 364.

[6] Lewis J H. Liver biopsy differentiates DILI from autoimmune hepatitis[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2011， 8： 540.

[7] Suzuki A， Brunt E M， Kleiner D E， et al. The use of liver biopsy evaluation in discrimination of idiopathic autoimmune hepatitis versus drug-induced liver injury[J]. Hepatology，2011， 54（3）： 931.

[8] Liss G， Rattan S， Lewis J H. Predicting and preventing acute drug-induced liver injury： what′s new in 2010？[J] Expert Opin Drug Metab Toxicol，2010， 6： 1047.

[9] Jeong T Y， Park B K， Cho J H， et al. A prospective study on the safety of herbal medicines， used alone or with conventional medicines[J]. J Ethnopharmcol，2012， 143（3）： 884.

[10] Wang J B， Zhao H P， Xiao X H， et al. Hepatotoxicity or hepatoprotection pattern recognition for the paradoxical effect of the Chinese herb Rheum palmatum L. in treating rat liver injury[J]. PLoS ONE， 2011， 6（9）： e24498.

[11] But P P， Tomlinson B， Lee K L. Hepatitis related to the Chinese medicine Shou-wu-pian manufactured from Polygonum multiflorum[J]. Vet Human Toxicol，1996， 38： 280.

[12] Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Polygonum multiflorum and liver reactions[EB/OL].2006-04-01.http：//www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Generalsafetyinformationandadvice/Herbalmedicines/Herbalsafetyupdates/Allherbalsafetyupdates/CON2023590.

[13] Panis B， Wong D R， Hooymans P M， et al. Recurrent toxic hepatitis in a Caucasian girl related to the use of Shou Wu Pian， a Chinese herbal preparation[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2005， 41： 256.

[14] Hoofnagle J H， Serrano J， Knoben J E， et al. LiverTox： a website on drug-induced liver injury[J]. Hepatology，2013， 57（3）： 873.

[15] National Toxicology Program. Technical report on the toxicology and carcinogenesis studies of emodin in F344/N rats and B6C3F1 mice[R]. Washington：Department of Health and Human Services， Public Health Service， National Institutes of Health， Research Triangle Park， NC. 2001.

[16] 高绪聪， 柴振海， 张宗鹏. 药物性肝损伤的生物标志物及其评价的研究进展[J]. 中国药理学与毒理学杂志， 2012， 26（5）： 692.

[17] 彭思远， 严丽娟， 张洁， 等. 利用代谢组学技术研究全氟辛酸的人肝脏毒性机制[J]. 色谱， 2012， 30（2）： 123.

[18] Lee M S， Jung B H， Chung B C， et al. Metabolomics study with gas chromatography-mass spectrometry for predicting valproic acid-induced hepatotoxicity and discovery of novel biomarkers in rat urine[J]. Int J Toxicol， 2009， 28（5）： 392.

[19] Amacher D E， Adler R， Herath A， et al. Use of proteomic methods to identify serum biomarkers associated with rat liver toxicity or hypertrophy[J]. Clin Chem， 2005， 51（10）： 1796.

[20] Antoine D J， Dear J W， Starkey-Lewis P， et al. Mechanistic biomarkers provide early and sensitive detection of acetaminophen-induced acute liver injury at first presentation to hospital[J]. Hepatology， 2013， 58（2）： 777.

[21] Schomaker S， Warner R， Bock J， et al. Assessment of emerging biomarkers of liver injury in human subjects[J]. Toxicol Sci， 2013， 132（2）： 276.

[22] Bailey W J， Holder D， Patel H， et al. A performance evaluation of three drug-induced liver injury biomarkers in the rat： alpha-glutathione S-transferase， arginase 1， and 4-hydroxyphenyl-pyruvate dioxygenase[J]. Toxicol Sci，2012， 130（2）： 229.

[23] Bell L N， Vuppalanchi R， Watkins P B， et al. Serum proteomic profiling in patients with drug-induced liver injury[J]. Aliment Pharmacol Ther，2012， 35（5）： 600.

[24] Yaman H， Cakir E， Akgul E O， et al. Pentraxin 3 as a potential biomarker of acetaminophen-induced liver injury[J]. Exp Toxicol Pathol，2013， 65（1/2）：147.

[25] Cao Y， Wang H， Johnson T D， et al. Prediction of liver function by using magnetic resonance-based portal venous perfusion imaging[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013， 85（1）：258.

[26] Zhao F， Wang Y X， Yuan J， et al. MR T1ρ as an imaging biomarker for monitoring liver injury progression and regression： an experimental study in rats with carbon tetrachloride intoxication[J]. Eur Radiol，2012， 22（8）： 1709.

[27] 李奇， 赵奎君， 赵艳玲， 等. 大剂量何首乌醇提物致大鼠多脏器损伤研究[J]. 环球中医药， 2013， 6（1）： 1.

[28] 王涛， 王佳颖， 江振洲， 等. 何首乌水提物大鼠连续灌胃给药28d肝毒性研究――胆汁淤积相关性分析[J]. 中国中药杂志， 2012， 37（10）： 1445.

[29] 陈子安， 雷招宝. 环丙沙星致肝损害32例文献分析[J]. 中国现代应用药学， 2012， 29（8）： 692.

Identification and early diagnosis for traditional Chinese medicine-induced

liver injury based on translational toxicology

WANG Jia-bo， XIAO Xiao-he， DU Xiao-xi， ZOU Zheng-sheng， SONG Hai-bo， GUO Xiao-xin

（1.China Military Institute of Chinese Medicine， 302 Military Hospital， Beijing 100039， China；

2.Center for Drug Reevaluation， China Food and Drug Administration， Beijing 100045， China；

3. Integrative Medicine Center for Liver Diseases， 302 Military Hospital， Beijing 100039， China；

4.Diagnosis and Treatment Center for Non-Infectious Liver Diseases， 302 Military Hospital， Beijing 100039， China）

[Abstract] Recently traditional Chinese medicine （TCM）-induced liver injury has been an unresolved critical issue which impacts TCM clinical safety. The premise and key step to reduce or avoid drug-induced liver injury （DILI） is to identify the drug source of liver injury in early stage. Then the timely withdrawal of drug and treatment can be done. However， the current diagnosis of DILI is primarily governed by exclusive method relying on administering history supplied by patients and experience judgment from doctors， which lacks objective and reliable diagnostic indices. It is obvious that diagnosis of TCM-induced liver injury is especially difficult due to the complicated composition of TCM medication， as well the frequent combination of Chinese and Western drugs in clinic. In this paper， we proposed construction of research pattern and method for objective identification of TCM-related DILI based on translational toxicology， which utilizes clinical specimen to find specific biomarkers and characteristic blood-entering constituents， as well the clinical biochemistry and liver biopsy. With integration of diagnosis marker database， bibliographic database， medical record database and clinical specimen database， an integrative diagnosis database for TCM-related DILI can be established， which would make a transformation of clinical identification pattern for TCM-induced liver injury from subjective and exclusive to objective and index-supporting mode. This would be helpful to improve rational uses of TCM and promote sustainable development of TCM industry.

[Key words] traditional Chinese medicines； hepatotoxicity； translational toxicology； biomarkers； diagnosis

doi：10.4268/cjcmm20140102