抗病毒药物范文
时间：2023-10-23 08:40:41
抗病毒药物篇1
关键词 抗病毒药物 艾滋病毒 乙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒 流感病毒 疱疹病毒
中图分类号：R978.7 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)05-0003-04
Virology research and development of antiviral drugs*
SHEN Yin-zhong1, PAN Xiao-zhang2, LU Hong-zhou1, 2**
(1. Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai, 201508; 2. Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, 200040)
Abstract People have achieved a lot during the long-term fight against the viruses. The course about how viruses enter human body cells and the pathogenesis of the viruses have been clarified. With the progress in virologic research, many antiviral treatment drugs have been developed and applied to the clinical practice. The important achievements have been made in the treatment of viral diseases such as AIDS, viral hepatitis, flu and herpes virus viral diseases. However, when we face with various viral diseases, the effective treatment measures are still very limited. It is the key point of strengthening virology study to deepen our understanding of the pathogenesis of the virus for development of the new antiviral treatment measures. This paper introduces the progress in study and treatment of the clinical common viruses, and emphasizes that the virology research plays an important role in the development of antiviral therapy.
Key words antiviral drugs; HIV; hepatitis B virus; hepatitis C virus; influenza virus; herpes virus
长期以来，病毒性疾病一直困扰着人们，但人们在与之长时间的斗争中已取得了不少重要成就，主要反映在两个方面：一是研发了不少预防病毒感染的疫苗，二是开发了许多治疗病毒感染的药物。
在过去半个多世纪中，疫苗研发成绩斐然。例如，1980年世界卫生组织宣布，通过2个多世纪的牛痘接种，全世界已消灭了天花。其它预防病毒性疾病的疫苗的效果也很好：1）脊髓灰质炎病毒疫苗普遍应用后，美洲、西太平洋和欧洲地区分别于1994、2000和2004年宣布消灭了脊髓灰质炎；2）麻疹病毒疫苗自20世纪60年代应用后，美国1982年的麻疹发生率降至0.7/10万，中国1988年的麻疹发生率也降至8.9/10万；3）腮腺炎病毒疫苗的保护率可达93%～97%；4）风疹病毒疫苗应用后，美国风疹患者数减少了99%；5）乙型脑炎病毒疫苗的保护率为84%～100%；6）乙型肝炎病毒（HBV）疫苗的接种使感染者数大为减少，中国的HBV感染率已降至10%以下；7）甲型肝炎病毒疫苗应用后，抗体转阳率达84%～100%。
相比之下，治疗病毒感染的药物开发的成就尚远不尽人意。例如，1981年正式报告的人获得性免疫缺陷综合征（AIDS）虽于1983年发现其病原体为人免疫缺陷病毒（HIV）后即着手研究预防性疫苗，但20多年过去后仍未见“曙光”，目前全世界有3 000多万感染者和患者需要药物治疗。乙型肝炎病毒性肝炎（乙肝）的患者数虽在减少，但慢性乙肝患者只能接受药物治疗；其它一些非流行性的病毒性疾病如各种疱疹病毒感染也需要有更为有效的治疗药物。
病毒是利用宿主细胞增殖的，其在细胞内的生活周期和复制过程十分复杂。尽管常年努力，但与抗菌药物相比，抗病毒治疗药物的品种和效果均相对有限，原因就在于细菌的繁殖、代谢等过程及结构均较病毒简单。自1983年发现HIV以后，人们对HIV在宿主细胞中的生活周期和繁殖过程有了深入的了解，并针对HIV复制周期中的不同靶位开发了25种抗HIV治疗药物[1]，使艾滋病治疗不断得到优化。抗HIV治疗药物的巨大发展说明了病毒学研究的重要性，对其它病毒性疾病治疗药物的开发具有借鉴作用。
1 HIV生活周期中的重要环节及相对应的对抗药物
人们已经逐渐阐明了HIV在宿主细胞中的生活周期的关键过程，而对HIV复制周期的阐明可指导抗HIV治疗药物的开发，即利用HIV复制周期中的靶位开发针对这些靶位的对抗药物。
1）融合抑制剂[2]。
HIV借助其表面的糖蛋白gp120与宿主靶细胞表面的CD4分子紧密结合并随之发生构象变化，然后在糖蛋白gp41的参与下，HIV外膜与靶细胞发生融合，HIV“脱去”外壳，而其含有编码反转录酶、整合酶的基因和RNA的核心部分则被“注入”到宿主细胞内。人们针对HIV融合过程的阻断剂研究历时多年，2003年第一个融合抑制剂enfuvirtide才正式进入临床。
2）辅助受体拮抗剂[3]。
近年发现，在上述融合过程中，当HIV的gp120与靶细胞结合后需有辅助受体的参与才会出现构象变化、然后gp41才能顺利工作，这类辅助受体主要有CCR5和CXCR4两种。人们随之开始开发HIV辅助受体拮抗剂，其中针对CCR5的拮抗剂maraviroc已于2007年用于临床[1]。
3）反转录酶抑制剂[4]。
与宿主细胞融合后，HIV的核心部分进入宿主细胞的胞质，其中HIV的RNA会在反转录酶的作用下反转录为一条单链DNA，后者可以自身为模板再复制出第二条单链DNA，进而形成一双链DNA。反转录过程是用于抗HIV治疗药物开发的第一种靶位，1987年用于临床的第一个抗HIV治疗药物齐多夫定（AZT）就属于此类药物。AZT为胸苷类似物，会在宿主细胞内转化为有活性的脱氧胸苷-5’-三磷酸酯，由此与HIV DNA形成过程中的天然底物三磷酸脱氧胸嘧啶竞争反转录酶并被掺入病毒DNA、导致病毒DNA链合成中止。此后，模拟核苷作用的药物陆续用于临床，依上市顺序分别为去羟肌苷（ddI）、扎西他滨（ddC）、司他夫定（d4T）、拉米夫定（3TC）、阿巴卡韦（ABC）、替诺福韦（TDF）和恩曲他滨（FTC）等，它们的作用机制均与AZT相似，即先形成活性三磷酸代谢物、再与内源性三磷酸核苷竞争反转录酶并掺入病毒DNA中、导致病毒DNA链合成中止。这类药物在抗HIV治疗中占有重要地位，是抗HIV治疗的主要基础用药之一[1]。
上述药物常称为核苷类反转录酶抑制剂。1996年又出现了非核苷类反转录酶抑制剂，与核苷类反转录酶抑制剂的不同之处在于：（1）与反转录酶的结合点不同；（2）与反转录酶结合后可破坏该酶的催化点，从而抑制其活性。非核苷类反转录酶抑制剂现有依非韦仑（EFV）、奈韦拉平（NVP）、地拉韦定（DLV）和恩曲韦林（entravirin），以前两药常用，其中EFV是目前抗HIV治疗一线方案中的常用药物[1]。
4）整合酶抑制剂[5]。
前面提到的病毒双链DNA的一部分会在整合酶的作用下整合进入宿主细胞的染色体中，由此形成前病毒并在其内长期潜伏，但也可进一步活化和繁殖。整合酶作为抗HIV治疗药物的靶位的研究亦旷日持久，直到2007年第一个整合酶抑制剂雷特格韦（raltegravir）才用于临床。目前，美国已推荐雷特格韦用作抗HIV治疗一线方案的组分[1]。
5）蛋白酶抑制剂[6]。
上述前病毒可进入转录过程，通过转录产生病毒RNA和mRNA，后者能翻译成新的反转录酶、结构蛋白、调节蛋白和包膜蛋白等，但最初翻译的都是前蛋白如糖蛋白gp160，须在蛋白酶的作用下才能裂解为gp120和gp41，其它成熟蛋白的形成过程也相似。抑制蛋白酶就能阻断成熟蛋白的形成，进而使HIV病毒颗粒的装配受阻、HIV复制过程中止。蛋白酶抑制剂于1996年问世，以与核苷类反转录酶抑制剂组成联合治疗方案使用，现有沙奎那韦（SQV）、洛匹那韦（LPV）、利托那韦（RTV）、茚地那韦（IDV）、奈非那韦（NFV）、安福那韦（APV）、阿扎卡韦（ATV）、福沙那韦（FPV）、替拉那韦（TPV）和地瑞那韦（DRV）等，还有含利托那韦的增强型制剂如洛匹那韦/利托那韦等。目前临床上使用的蛋白酶抑制剂均是含小剂量利托那韦的增强型制剂[1]。
基于HIV病毒学的研究成果，人们开发出了作用于HIV复制过程中上述5个靶位的治疗药物，使得艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗、但尚不能治愈的慢性疾病[7]。不过，由于HIV在整合过程后其双链DNA已稳定地整合在染色体中、由此形成病毒“储存池”，而“储存池”中的病毒难以通过现有的抗HIV治疗药物予以清除，致使目前艾滋病还难治愈。根治艾滋病仍有赖于人们对HIV病毒学研究的不断进步。
2 HBV病毒学研究成果与抗HBV治疗药物的发展
HBV感染率在我国一直处于高位，对其所致慢性乙肝的治疗效果也一直不理想。随着病毒学研究的深入，人们对HBV在肝细胞内的生活周期及繁殖过程有了更多了解。目前已知的HBV在肝细胞内的生活周期及重要的药物作用靶位如下――
1）吸附。
与所有病毒相同，病毒攻击靶细胞时须首先与靶细胞表面接触。HBV经与肝细胞上的受体结合而进入下一环节。
2）脱壳。
与HIV不同，HBV的此过程发生在肝细胞内。在肝细胞质内，HBV脱去外膜及核衣壳，其基因通过细胞核小孔转运至肝细胞核内。
3）共价闭环DNA形成。
进入肝细胞核的基因组成分中的松弛环状DNA（relaxed circular DNA, rcDNA）在DNA聚合酶的作用下延长正链，形成共价闭环DNA（covalent closed circular DNA，cccDNA）。
4）HBV mRNA形成。
以cccDNA为模板转录为基因组和亚基因组的HBV mRNA，后者共有4种，分别为3.5、2.4、2.1和0.7 kb mRNA。2.4、2.1和0.7 kb mRNA分别编码HBV结构中的不同蛋白；而部分3.5 kb mRNA属HBV前基因组，含有HBV DNA的全部遗传信息，也是反转录模板。该前基因组与DNA聚合酶一起包裹在核衣壳内，为核心颗粒，进入细胞质内后其所含HBV RNA会被反转录为DNA（负链），负链DNA再在DNA聚合酶的作用下形成正链DNA。
该反转录过程中的负链DNA形成和正链DNA合成均是抗HBV治疗药物开发的重要靶位，其中首先用于临床的是已获准治疗艾滋病的3TC。3TC为腺苷类似物，能在体内被磷酸化后与HBV DNA聚合酶的天然底物竞争，由此嵌入DNA链中而致DNA链中止。近年获准治疗慢性乙肝的TDF也是核苷类抗HIV治疗药物且同为腺苷类似物，作用机制与3TC类似。其它抗HBV治疗药物如恩替卡韦为鸟苷类似物，在体内形成三磷酸盐后与HBV DNA合成中的天然底物三磷酸脱氧鸟苷竞争；替比夫定为胸苷类似物，磷酸化后与HBV DNA合成中的天然底物胸腺嘧啶-5’-三磷酸酯竞争，对HBV DNA聚合酶有高度选择性；阿德福韦也为腺苷类似物。
5）双链DNA经外膜蛋白包装后分泌至细胞外，产生子代病毒。
随着HBV在肝细胞中的生活周期得到阐述，抗HBV治疗药物开发已获得了突破性的进展。除上述抗HBV治疗药物外，其它正在研究中的靶位包括：（1）阻断反转录过程前RNA的聚集，以减少负链DNA形成；（2）阻断HBV的包装及分泌。至于根治HBV，目前与HIV一样未见“曙光”，但其原因为尚无法清除cccDNA。
3 抗疱疹病毒治疗药物的发展[8]
疱疹病毒包括单纯疱疹病毒（HSV）Ⅰ型和Ⅱ型、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒和巨细胞病毒（CMV）等。疱疹病毒侵犯宿主细胞的过程与其它病毒相似，即包括吸附、穿入、脱壳、病毒核酸和蛋白合成以及病毒颗粒包装和新病毒自宿主细胞逸出等过程。早在1959年，人们就发现碘苷可抑制胸腺嘧啶合成酶、进而干扰疱疹病毒DNA的合成。但碘苷有严重的骨髓抑制副反应，遂被禁用。20世纪70年代，阿昔洛韦获准治疗疱疹病毒感染。阿昔洛韦为鸟苷类似物，会在疱疹病毒的胸苷激酶和细胞激酶的先后作用下被激活，进而与疱疹病毒的DNA聚合酶结合、阻止DNA合成。阿昔洛韦对HSV、VZV和EB均有作用。更新的更昔洛韦为2’-脱氧鸟苷类似物，在体内先被疱疹病毒的蛋白激酶磷酸化为单磷酸更昔洛韦、再转化为三磷酸更昔洛韦，后者与天然底物脱氧三磷酸鸟苷竞争DNA聚合酶、由此插入DNA链而中止DNA合成，更昔洛韦对CMV的作用较阿昔洛韦强100倍，对其它疱疹病毒的作用与阿昔洛韦相当。
磷甲酸较为特殊，属焦磷酸衍生物，是与疱疹病毒DNA聚合酶的焦磷酸盐解离部位结合、阻止核苷与DNA链结合、从而抑制DNA合成的。
4 抗流感病毒治疗药物的发展[9]
病毒学研究表明，流感病毒表面有两种重要物质，即溶血素和神经氨酸酶，其中前者负责与宿主细胞表面的吸附、参与穿入过程，后者则负责释放宿主细胞内繁殖的子代病毒、从而再感染其它细胞。奥司他韦是神经氨酸酶抑制剂，会在人的肝内转化为活性代谢物后与神经氨酸酶结合、进而抑制神经氨酸酶的作用，使繁殖病毒的释放中止。扎那米韦也是神经氨酸酶抑制剂，但用药不便。
5 抗丙型肝炎病毒治疗药物的发展[10]
丙型肝炎是可被治愈的疾病，现推荐的标准治疗方案是联合使用干扰素和利巴韦林，但存在许多不良反应，且不同基因型的丙型肝炎病毒（HCV）对此治疗方案的应答率也有很大差异，故人们正致力开发更为高效、低毒和使用方便的抗HCV治疗药物。随着对HCV病毒学研究的深入，目前抗HCV治疗药物开发已取得了重要进展，不少新型抗HCV治疗药物正在进行临床试验，主要包括非结构蛋白-3蛋白酶抑制剂、核苷和非核苷类非结构蛋白-5B聚合酶抑制剂以及非结构蛋白-5A抑制剂等。这些新药的临床试验结果令人鼓舞，抗HCV治疗有望得到优化。
6 抗病毒治疗药物开发任重道远
抗病毒治疗药物开发任重道远，其原因在于：1）病毒会发生变异，故治疗药物也需要不断更新。例如，核苷类似物治疗HBV感染的时间并不太长，但HBV已对许多药物耐药；更昔洛韦也面临CMV耐药的问题；奥司他韦的应用尚不普遍，但已有H1N1流感病毒对其耐药的报道。病毒耐药性的出现对临床抗病毒治疗提出了挑战，人们应加强病毒学研究以提高对病毒特性的认识、从而开发出更多的新药。2）病毒学研究的成果尚未全部被应用。除抗HIV治疗已有5种靶位的治疗药物之外，其它病毒还有不少药物靶位可供开发。3）目前还有许多病毒性疾病缺乏有效治疗药物。尽管干扰素可以抑制病毒的合成、翻译、装配和降解病毒mRNA等而似适用于所有病毒感染治疗，但作用不够强大；利巴韦林可通过多种机制抑制病毒核酸的合成，也属“广谱抗病毒药物”，但疗效也难令人满意。因此，人们仍需加强病毒学研究，以促进抗病毒治疗药物的研究与开发。
参考文献
[1] DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents ― A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. 2011 [EB/OL]. [2011-10-10]. aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
[2] Poveda E, Rodes B, Toro C, et al. Are fusion inhibitors active against all HIV variants? [J]. AIDS Res Hum Retroviruses, 2004, 20(3): 347-348.
[3] Wilkin TJ, Su ZH, Kuritzkes DR, et al. HIV type 1 chemokine coreceptor use among antiretroviral-experienced patients screened for a clinical trial of a CCR5 inhibitor: AIDS Clinical Trial Group A5211 [J]. Clin Infect Dis, 2007, 44(4): 591-595.
[4] Arribas JR, Pozniak AL, Gallant JE, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients ― 144-week analysis [J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2008, 47(1): 74-78.
[5] Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection [J]. N Engl J Med, 2008, 359(4): 339-354.
[6] Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48 [J]. AIDS, 2008, 22(12): 1389-1397.
[7] Yeni P. Update on HAART in HIV [J]. J Hepatol, 2006, 44(Suppl 1): S100-S103.
[8] Humar A. Cytomegalovirus prevention: prophylaxis and preemptive therapy [J]. Transplantation, 2007, 84(Suppl 6): S11-S14.
[9] Moscona A. Drug therapy neuraminidase inhibitors for influenza [J]. N Engl J Med, 2005, 353(13): 1363-1373.
[10] Flisiak R, Parfieniuk A. Investigational drugs for hepatitis C [J]. Expert Opin Investig Drugs, 2010, 19(1): 63-75.
抗病毒药物篇2
急性呼吸道感染是儿童的常见病，病毒性感染在其中占有重要比例。随着病毒学、分子生物学、临床药物学等学科研究的发展进步，人们可通过多种先进的技术诊断病毒感染，也不断有新的有效的抗病毒药物被开发利用，使某些儿童时期常见的病毒性呼吸道感染能得到及时有效的诊治。
1 人呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒感染
人呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus，hRSV）是儿童呼吸道感染尤其是婴幼儿急性下呼吸道感染的首位病毒病原。至今对hRSV的防治尚无特异措施。临床应用较多的药物是利巴韦林（病毒唑）。利巴韦林属于核苷类药物，是一种广谱抗病毒药，体外试验可抑制多种DNA和RNA病毒的复制，作用机制不甚清楚。目前认为它对甲、乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、RSV、单纯疱疹病毒（HSV）、麻疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等均有抑制作用。2003年严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）流行时将此药与甲泼尼龙联合应用，还观察到它对SARS冠状病毒（SARSCoV）或称SARS病毒感染有一定疗效。一般用量10～15 mg/(kg·d)，重症30～40 mg/(kg·d)。口服用药可有消化道反应、头晕、皮疹，大剂量静脉给药可引起白细胞减少、贫血、免疫抑制及肝功能异常。临床给药途径国外报道主要为雾化吸入，每天持续12～20 h，疗程3～7 d，疗效为多数人肯定。但也应注意其对血液系统有副作用，还可能对胎儿有致畸作用。近年有人报告，用高浓度利巴韦林每日3次每次雾化2 h有效 ［13］。人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）是一种新发现的呼吸
陈慧中，女，研究生导师。1968年毕业于江西医学院医学系；1982年获得中国医学科学院协和研究生院医学硕士学位。曾在美国亚利桑那大学医学院进修。从事儿科工作三十多年，专攻儿童呼吸系统疾病的诊治。现任首都儿科研究所附属儿童医院呼吸科主任医师，兼任中华医学会儿科学分会呼吸学组副组长，《中华儿科杂志》、《临床儿科杂志》、《实用儿科临床杂志》编委等职。发表文章数十篇，并参与编辑专业书籍数本。Email：chenhzcip＠yahoo.com.cn。道感染病原，所引起的儿童呼吸道感染临床特征及感染人群分布特征均与hRSV感染相似。目前对hMPV的防治也无特异措施。一项体外研究显示利巴韦林与静脉注射免疫球蛋白可抑制hMPV复制，这可能适用于hMPV感染的高危人群［4，5］。
2 流感病毒（含禽流感病毒）感染
流行性感冒（简称流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。其特点是起病急、传染性强、传播迅速，易引起流行和大流行。具有高致病性的流感病毒极易变异；广大易感者对新亚型流感病毒普遍缺乏免疫力；目前尚缺乏针对性强的高效抗流感病毒的药物；以及人们对流感缺乏足够的认识和警惕，甚至误以为流感就是重感冒，使失去预防和发病早期治疗的关键时机，这诸多因素都促使了流感疫情的蔓延。目前有两大类有效的抗流感病毒药物：一类是M2膜蛋白离子通道阻滞剂金刚烷胺（amantadine）和金刚乙胺（rimantadine）；另一类是近年问世的神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitor，NAI）扎那米韦（zanamivir）和奥司他韦（oseltamivir）等。金刚烷胺和金刚乙胺属于抗 RNA病毒药，仅对甲型流感病毒有效，作用在阻止病毒进入宿主细胞内。其机制是阻滞流感病毒M2膜蛋白离子通道，使M1蛋白无法与核糖核苷蛋白（ribonucleoprotein，RNP）解离，流感病毒的复制过程也就无法启动。金刚乙胺抗甲型流感病毒活性比金刚烷胺强4～10倍。乙型流感病毒因其缺乏M2膜蛋白，故这类药物对其无效。这类药物口服吸收率均在90%以上，药物在鼻腔分泌物、唾液、肺中分布较多。金刚烷胺能刺激体内儿茶酚胺的释放，从而引起中枢神经系统副作用，如头晕、焦虑或抑郁、失眠、易激动、共济失调等，发生率约10%；金刚乙胺副作用相对小，发生率仅2%。药物毒副作用与其血浆浓度高低直接相关，高血浆浓度的金刚烷胺还可能引起幻觉和惊厥，这在小儿尤其要注意。金刚烷胺和金刚乙胺有片剂和糖浆剂型，1岁以上小儿剂量5 mg/(kg·d)，分2次口服，疗程5～7 d。9岁以上200 mg/d，分2次口服，连用5～7 d。M2膜蛋白离子通道阻滞剂除毒副作用外，耐药性也是一个问题。耐药可在治疗期迅速发生，约占治疗患者的25%～35%。耐药机制是病毒株突变导致M2膜蛋白的某一氨基酸发生变化所致，此外耐药也可以是天然固有的。中枢神经系统毒副作用和耐药问题限制了这类药物在儿科临床上的使用。用药后也不能减少并发症，故在儿童流感的防治选择上，不作为首选。
神经氨酸酶（NA）是流感病毒表面的糖蛋白，很少受病毒抗原变异的影响，属高度保守的活化区，通过其活性裂解病毒结合物末端的神经氨酸残基，有利于病毒从感染的宿主细胞释放，并避免释放后的凝聚，从而促进病毒在分泌物中扩散和传播。神经氨酸酶抑制剂（NAI）则选择性地抑制甲、乙型流感病毒的NA，使病毒难以完成释放，并促成已释放的病毒相互凝集，继而死亡，使病毒扩散受到抑制，对甲型及乙型流感病毒均有效。目前获准用于临床的神经氨酸酶抑制剂包括扎那米韦和奥司他韦，其中奥司他韦（达菲）已在我国被批准使用。有学者研究证实在发病早期（36 h）内应用奥司他韦可缩短病程平均 1.5 d，病情严重程度减轻，发生并发症的几率减少40%，可快速缓解流感症状。儿童推荐用法为1岁以上儿童口服奥司他韦2 mg/(kg·次)， 每日2次， 连服5 d。应在起病36～48 h内使用。延长疗程并不能提高疗效，相反可能诱生耐药菌株。口服该药不良反应轻微，包括恶心和呕吐，症状为一过性，其他不良反应有失眠、头痛、头晕、腹泻、鼻塞；但最近国外有严重不良反应的报道，值得引起关注。有研究证实，扎那米韦可减少禽流感病毒向肺组织的扩散，完全阻止病毒向脑组织扩散，可用于治疗禽流感病毒感染的哺乳动物，降低病死率。奥司他韦亦可有效的治疗禽流感病毒（H5N1）感染的小鼠。总之，神经氨酸酶抑制剂的出现是流感（禽流感）病因治疗领域中的一个新进展，尤其对5岁以下儿童或肺部有基础疾病的高危儿童，病程早期使用NAI可以明显减轻症状、减少并发症和降低病死率。目前没有证据表明利巴韦林有抗流感病毒作用，且不良反应发生率高，故不主张使用［6，7］。
3 巨细胞病毒感染
人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，hCMV）感染可引起小儿巨细胞病毒性疾病，临床表现多种多样。新生儿先天性hCMV感染可发生黄疸性肝炎、先天性巨结肠、小头畸形等消化、神经系统疾病；免疫功能低下者感染hCMV可引起严重肺炎。婴幼儿巨细胞病毒肺炎表现不典型，常被延误诊治。hCMV是双链线状DNA病毒，目前临床应用的抗hCMV药物主要是开环核苷类药物更昔洛韦（丙氧鸟苷，GCV）。GCV为抗 DNA病毒药物，在病毒胸苷激酶和细胞蛋白激酶作用下转化为活化的三磷酸型（GCV三磷酸盐）时具有抗hCMV活性，能竞争性抑制病毒DNA聚合酶而干扰病毒DNA复制。活化型GCV在hCMV感染细胞内浓度比非感染细胞高100倍而具有较高靶细胞选择性，并能在细胞中持续存在数天。GCV是儿童严重CMV感染的一线用药，且不易产生耐药性。但截至去年4月仍未正式得到GCV用于儿童CMV疾病的认证。GCV的不良反应主要是骨髓抑制，多见粒细胞减少、血小板下降，其他不良反应包括消化道反应、皮疹、发热、心律失常等。在低剂量用药时是可逆的，而在高剂量时常不可逆。动物研究还发现GCV有致癌和致畸潜在危险。GCV口服生物利用度仅为6%，治疗需静脉给药。儿童静脉用药治疗方案尚不统一，由于儿童GCV的药物动力学与成人相似，一般可参照成人方案给予二期疗法。诱导治疗：5 mg/kg（静脉滴注l h以上），q l2 h，持续2～3周；维持治疗：5 mg/kg，qd，连续5～7 d，总疗程 3～4周。诱导期定期监测尿排毒情况，尿排毒阴性后即可转入维持治疗。用药期间应监测血常规和肝、肾功能，若黄疸明显加重和肝功能恶化、血小板和粒细胞下降≤25×109/L和0.5×109/L或减少至用药前水平的50%应停药。粒细胞减少是可逆的，一般在停药后5～7 d内恢复，重者可给予粒细胞集落刺激因子，若需再次治疗，仍可使用原剂量或减量。磷甲酸钠（Foscarnet，FOS or PFA）为焦磷酞胺类似物，属非核苷类抗病毒药，于1991年得到认证。它对EBV、CMV、流感病毒、水痘带状疱疹病毒等均有抑制作用，用于GCV产生耐药时的替补。口服吸收差，必须静脉给药，体内分布广泛，分布于脑脊液、骨、肾、肺、心脏等，由尿中排出。最大的不良反应为肾毒性，亦可有贫血、低钙、高磷血症、血栓性静脉炎、发热、头痛等［8，9］。
【参考文献】
［1］ 胡亚美， 江载芳. 诸福棠实用儿科学［M］. 第七版. 北京: 人民卫生出版社， 2002: 841846.
［2］ 鲁继荣， 乔红梅. 儿童病毒性呼吸道感染的诊断治疗［M］. 实用儿科临床杂志， 2007， 22(16): 12061209.
［3］ 照日格图. 严重急性呼吸综合征患者治疗概况及展望［J］. 中华儿科杂志， 2003， 44(6): 403404.
［4］ vandenHoogen BG， deJong JC， Groen J， et al. A newly discovered human metapneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease ［J］. NatMed， 2001， 6: 719724.
［5］ 陈慧中， 钱 渊， 王天有， 等. 偏肺病毒毛细支气管炎的临床研究［J］. 中华儿科杂志， 2004， 45: 383386.
［6］ 陆 权. 小儿流行性感冒的治疗［J］. 中华儿科杂志， 2002， 43(2): 8486.
［7］ McNicholl IR， Mcnicholl JJ. Neuraminidase Inhibitors: Zanamivir and Oseltamivir ［J］. Ann Pharmaco therapy， 2001， 35: 5770.
［8］ 刘 丽， 鲁继荣， 乔红梅， 等. 婴幼儿巨细胞病毒性肺炎49例临床分析［J］. 临床儿科杂志， 2007， 25(7): 544546.
［9］ 方 峰. 抗巨细胞病毒药物的研究进展和临床应用［J］. 临床儿科杂志， 2007， 25(7): 528531.
抗病毒药物篇3
【关键词】 乙型肝炎病毒；抗病毒药物；干扰素；核苷类似物；中草药
世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，其中3.5～4亿为HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人数达到100万，并呈上升趋势。而我国是乙肝大国，占据其中的1/3，有1.2亿HBV携带者。从数据而知，乙肝病毒感染已成为危害人类健康的重要疾病，因此对HBV感染者有效的抗HBV治疗在全世界特别是在我国显得尤为迫切。
国内外在治疗HBV感染研究中，认为HBV的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，被认为是迄今为止治疗HBV感染最基本的病因治疗，以抑制肝炎病毒复制为依据。本文就抗HBV药物的研究进展做一综述。
1 干扰素（interferon，IFN）
IFN是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一种细胞因子［1］。主要分为α、β和γ三型，其中IFN-α和β具有直接抗病毒作用。自1992年IFN-α2b被批准用于治疗病毒性肝炎以来，迄今为止仍是被FDA批准的首先药物。目前全球获准上市的IFN有12个，以IFN-α居多，其临床疗效无明显差异。IFN的抗病毒机制包括免疫调节作用和直接抗病毒作用，并以前者为主［2］。近年发现，IFN在还有抗肝纤维化的作用。目前，IFN-α在抗HBV治疗中的问题是效果有限，抑制病毒复制但难以清除病毒，而且停药后有复发现象。近年来国内外均倾向于采用重组干扰素，激素撤除合并干扰素疗法以及干扰素与其他抗病毒药物结合疗法治疗HBV感染。如聚乙二醇IFN-α［3］是聚乙二醇（PEG）与重组IFN仅结合形成的长效干扰素。
2 核苷类似物（nucleoside analogue）
HBV为双股DNA病毒，其复制需经过逆转录过程，该类药物可抑制HBV-DNA逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。
2.1 拉米夫定（lamivudine，LMV） 是一种嘧啶核苷类抗病毒药，作为酶底物dCTP竞争性抑制剂，通过抑制病毒逆转录酶及DNA多聚酶，终止病毒DNA链延长，故可使HBV-DNA很快减少。清除HBe和促进HBeAg/抗HBe的血清转换，减少血液和肝脏内的病毒载量。Schmilovitz Weiss等［4］的临床研究表明，给急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的复制，使患者获得病毒学、肝组织学和肝脏生化功能的改善，且患者耐受性好，无明显不良反应。但长期用LMV易导致的HBV突变株而降低疗效，且价格较贵，口服吸收率低，停药后极易产生“反跳”现象，且YMDD的存在影响肝病理的改善。
2.2 阿德福韦（adefovir，ADV） 是为无环腺嘌呤核苷单磷酸，可绕过第一步磷酸化，后者常常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤并影响药效。它不需要转化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶与逆转录酶。体内外研究表明，ADV可明显抑制HBV野生型和LMV诱导病毒变异株的复制。对由LMV耐药病毒株引起的急性或亚急性重型肝炎，较早加用ADV，能减缓或终止病情恶化，降低病死率［5］。目前尚未发现有对ADV耐药的病毒株，故其有望成为治疗对其他核苷类似物耐药病毒株的有效药物。
2.3 其他 恩替卡韦（entecavir，ETV）、替比夫定（Telbivudine，LdT）已经批准上市，其他一些核苷类抗病毒药物如克拉夫定（clevudine）Ⅰ期临床研究已经完成。恩曲他滨（emtricitabine，FTC）和替诺福韦（tenofovir）正在Ⅲ期临床研究中。另外，如利巴韦林（病毒唑，ribavirin）、阿糖腺苷及其单磷酸盐、阿昔洛韦（无环鸟苷，acyclovir）、膦甲酸酯（phosphonoformate，foscarnet，PFA）、聚肌胞（双链多聚核苷酸，Poly:C）等也是直接或间接作用于病毒DNA-P的广谱抗病毒药，在慢性病毒性肝炎的治疗上也取得了一定的疗效，但也具有易复发等缺点。同时，很多新的核苷类抗病毒药物正在进行抗HBV的评估，继续研究设计新的核苷类似物也可防备耐药突变株的出现［6］。无论如何，这类药物为抗HBV的研究提供了新的希望。
3 中草药及其有效成分
许多具有抗HBV的中草药被发现，受到国内国外的高度关注和广泛研究。总的来说，中草药一般同时具有多种活性：能减轻肝损伤症状，丙氨酸转氨酶（ALT）活力下降，并能促进肝细胞再生，使肝组织坏死区迅速修复；或者抑制HBV-DNA聚合酶，在DNA水平上阻断病毒的复制；或者具有HBsAg结合活性，阻断病毒颗粒装配成有浸染活性的病毒颗粒。国外学者从大量中草药中筛选了很多具有抑制HBV表面抗原和HBV-DNA聚合酶作用的草药，而且研究发现具有HBV-DNA聚合酶抑制作用的草药还有刺激产生肿瘤坏死因子（TNF）的作用。有人对60种中药的抗HBV作用进行了体外实验研究，发现有28种对HBV-DNA抑制率达50%以上，18种达25%～50%，主要为清热解毒药，其中部分可降解HBV-DNA。
3.1 苦味叶下珠 1982年印度学者Thyagajan等首次报道苦味叶下珠（Phyllanthus amarus L）体外对HBsAg有灭活作用［7］，叶下珠为大戟科叶下珠属植物叶下珠Phyllanthus urinaia L的干燥全草，具有清热解毒、明目等功效，主要治疗腹泻下痢、尿路感染、肝炎等［8，9］。刘庄等［10］的研究表明不同叶下珠品种和制剂在体外均有不同程度的抗HBV活性，而未显示明显的细胞毒性，相同剂量下，药物对HBsAg和HBeAg的抑制较对HBV-DNA抑制效果好，提示药物对病毒颗粒产生的抑制不仅在转录前水平，可有对mRNA翻译水平、蛋白分泌等环节也有影响。
3.2 垂盆草 中药垂盆草Sedum sarmentosum Bunge为景天科景天属多年生草本植物，又名地蜈蚣草、佛甲草，我国分布广泛。它具有清热解毒，抗菌消炎作用［11］。广泛的临床应用已证明垂盆草及其制剂具有显著的抗肝炎作用。1979年方圣鼎等分得一水溶性氰苷类成分：2-氰基-4-O-β-D-葡萄糖反丁烯-2-醇，并指出其为抗肝炎活性成分［12］。诸国华等［13］研究发现垂盆草甙是抗肝炎的活性成分；其水溶性成分具有调节机体免疫能力的作用［14］。
3.3 水芹 水芹（Oenanlbe Japanica）在临床中对高血压、高脂血症、心脑血管疾病患者具有防治作用。研究发现，水芹甲醇撮物（100mg/kg）可明显降低血浆中脂质过氧化产物丙二醛的含量，保护超氧化物歧化酶的活性［15］。水芹［16］可以通过减少肝脏脂质过氧化产物生产是CC14所致的肝细胞空泡样变性、线粒体肿胀、粗面内质网扩张等病理损害减轻，抑制HBV-DNA的复制，从而达到抗病毒的效果。
3.4 其他 有效的抗 HBV的中草药很多，还有多糖类如猪苓多糖、香菇多糖、云芝多糖等等，它们都有一定的抑制HBV复制的作用，并且在治疗中安全，无明显不良反应，但其作用机制尚待研究。中药汤剂对HBV也有一定作用。但中药治疗目前存在诸多问题，只有将中药与现代药物研究技术有机结合，采用随机大样本前瞻性对照研究，才能从中寻找和筛选出真正有效的药物，为人类造福。
4 免疫调节药物
免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫，还可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，达到清除HBV的目的。但应用免疫调节剂对HBV-DNA和HBeAg的阴转率尚未见报道，目前多作为辅助或与其他抗HBV药物联合治疗。
胸腺肽α1（thymosin-α1，Tα1）是一种人工合成、由28个氨基酸组成的高纯度多肽，具有较强的免疫调节作用，其作用机制可能为增强T细胞和NK的应答功能及刺激IL-2和IFN的产生，增加IL-2受体及组织相容性复合物Ⅰ类抗原在淋巴和非淋巴系细胞的表达，因而有利于机体清除肝炎病毒；同时还可以减轻TNF-α的细胞毒作用，减轻肝细胞的免疫病理损伤，促进肝脏功能的修复［17］。国外有一项关于Tα1治疗慢性乙型肝炎的临床研究中，用Tα1治疗24周，72周后1.6mg组HBV-DNA阴转率30%（bNDA法）和15%（转录介导扩增法，TMA），HBeAg阴转率达22.8%；0.8mg组的效果类似［18］。
其他免疫调节剂还有胸腺因子、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、HBV特异性转移因子等。免疫调节剂在慢性乙型肝炎中的应用目前还缺乏针对性，疗效不确切，尚有待进一步研究。特异性免疫调节剂，如树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗、HBV的S和前S2治疗性疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗、反义核酸等处于实验研究阶段，治疗效果有待进一步研究。预计这种新疫苗将成为人类战胜感染性疾病的有力武器。
参考文献
1 Manesis EK，Hadziyannis SJ.Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B eantigen-negative chronic hepatitis B.Gastroenterology，2001，121:101-109.
2 Nakao K，Nakata K，Yamashita M，et al.p48（ISGF-3gamma）is involved in interferon-alpha-induced suppression of hepatitis B virus enhancer-1 activity.J Biol Chem，1999，274:28075.
3 Marcellin P，Lau GKK，Bonino F，et al.PeginterferonAlfa-2a alone，lamivudine alone，and the two incombination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Ensl J Med，2004，351:1206-1217.
4 Schmilovitz-Weiss H，Ben-Ari Z，Sikuler E，et al.Lamivudine treatment for acute severe hepatitis B:a pilot study.Liver Int，2004，24:547-551.
5 Hosaka T，Suzuki F，Suzuki Y，et al.Adefovir dipivoxil for treatment of break-through hepatitis caused by lamivudine-resistant mutants of hepatitis B virus.Intervirology，2004，47:362-369.
6 相洪琴.金刚烷胺有望用于治疗丙肝.国外医学情报，1997，18（3）：10.
7 ThyagarajanSP.Ind，JMed Res，1982，76（Suppl）:124.
8 江苏新医学院.中药大辞典.上海：上海科学技术出版社，1979，536.
9 DRGupta.J Nat Prod，1984，47（6）:958.
10 刘庄，傅希贤，张乃临，等.中草药叶下珠不同品种和制剂体外抗乙型肝炎病毒的实验研究.中华实验和临床病毒学杂志，1997，11（3）：282.
11 广东省卫生厅.广东省药品标准（上册），1987，10.
12 方圣鼎.有效成分垂盆草甙的分离与结构.药学学报，1979，（9）：431.
13 诸国华，周启霆，白冬鲁.Synthesis of sarmentosin.药学学报，1999，34（1）：34-38.
14 林以宁，赵浩如，刘康，等.垂盆草制剂水溶性成分的药理活性研究.中药药理与临床，2000，16（6）：19-20.
15 张红英.水芹甲醇提取物对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用.中国中药杂志，1995，120（1）：44.
16 黄正明，杨新波，曹文斌.水芹水提物在鸭原代肝细胞培养中对DHBV抑制作用的初步研究.中国药学杂志，1997，32（11）：720.
17 Liaw YF.Thymalfasin（thymosin-alpha 1）therapy in patients with chronic hepatitis B.J Gastroenterol Hepatol，2004，19:S73-75.
抗病毒药物篇4
【关键词】 干扰素；核苷（酸）类似物；中药；抗病毒；慢性病毒性乙肝
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。我国是HBV感染高流行区，当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%～5.5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬化、肝癌，往往夺去患者的生命。病毒性肝炎发展为肝硬化的时间可长可短。长的需经20～30年漫长的过程，短的仅需几个月。肝炎并不可怕，且肝炎并不会影响寿命，可怕是其并发症：肝硬化、肝癌。所以现在我们对慢乙肝的治疗策略的重点应放在如何更好防止肝硬化并发症上。目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒疗法。本文将对现有的抗病毒药物做一个总结, 并对未来抗病毒的治疗作一点展望。
1目前已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎的抗病毒药物有7种
包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。
1.1α干扰素（IFN-α）
自1976年首次报道IFN对慢性乙肝感染有良好的疗效以来，已经广泛地应用于临床。主要是通过诱导细胞产生抗病毒蛋白和免疫调节来达到抗病毒的作用。与核苷类似物相比,其治疗应答持续更久。其治疗慢性乙型肝炎有效率为30% ~ 50%, 其副作用多, 价格昂贵。有许多因素决定其抗病毒疗效,如：治疗前ALT> 200U/L、干扰素中和抗体阴性、较高水平DC表面分子的表达、白细胞介素( IL212)合成增高、治疗前肝组织内CD8 淋巴细胞计数高、B721的高表达、IFNA /B 受体高表达、肝组织有明显炎症活动及低基线病毒载量等因素均有利于发挥干扰素疗效。[1]后为了减少普通IFN的副反应，提高临床疗效，2005年上市的重组IFN(聚乙二醇干扰素)，证实了重组IFN（重组IFNα-2b和重组IFNα-2a）的疗效要优于单一的普通IFN，并且药物不良反应要比普通IFN少见。
1.2拉米夫定
1998年上市的第二代核酸类似物，治疗1年可明显抑制HBVDNA水平。治疗1、2、3、4、5年HBeAg血清学转换率分别可达到16%、17%、23%、28%和35%。吴娜，苏 菲等人[2]通过回顾性研究发现拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者疗效显著，基线ALT水平高、HBVDNA水平低、HBeAg阴性和治疗4周HBVDNA下降超过2lgeopiesm／l者,应答及疗效较好。然而，随着用药时间延长，病毒变异发生率逐渐增多，第1、2、3、4年后可分别达到14%、38%、49%、66%。但是钟建平等 [3]认为，拉米夫定联合中药灵芝能减少拉米夫定治疗所导致乙肝病毒 YMDD 变异的发生，阻止乙肝病毒复制。虽然拉米夫定长期用药能降低肝硬化及肝癌的发生，减少肝失代偿的不良后果。但由于耐药株的出现，及停药可能导致肝失代偿，目前已不作为一线用药。
1.3阿德福韦
2002年上市，阿德福韦酯每天10mg，治疗1年可使患者组织学改善，HBVDNA及ALT水平下降，HBeAg血清学转换率上升，病毒学、血清学及临床症状改善，连续使用3年时可使53%HBeAg消失，46%HBeAg血清学转换，48%HBVDNA低于检测水平，80% ALT正常。经4~5年治疗可见肝纤维化持续得到改善。治疗1年时未见对阿德福韦耐药，后其耐药率但逐年上升，其实阿德福韦的理想剂量是每日30mg，但是这剂量影响到患者肾功能，安全剂量定义为每日10mg，但仍需定期检测肾功能。阿德福韦酯耐药发生率比拉米夫定低，当拉米夫定已经发生耐药时，阿德福韦仍然有效。因此，对临床上对拉米夫定已经耐药的患者，可继续使用阿德福韦。
1.4恩替卡韦
2005年上市用0.5mg恩替卡韦，每日1次，口服，目前应用到临床的抗乙肝病毒药物中抗病毒活性最强的一种，耐药率发生也低，服用1、2、3、4年的耐药率分别为0%、0%、1%、3%，但是其价格较贵，邹顺，李雪松，李小军[4]等人通过对120例慢乙肝患者研究发现恩 替卡韦治疗 CBV 在病毒学应答方面具有显著的抗病毒活性，尤其在早期明显由于阿德福韦 。但在生物化学应答及免疫学应答方面统计分析提示差异无显著性。
1.5替比夫定
2006年上市，口服，每日1次，每次600mg，蔡伟，谢青[5]等人通过对22例慢乙肝患者使用替比夫定52周后发现治疗24周的 HBV-DNA抑制水平可预测治疗52周的疗效。叶文峰，陈祖涛[6]等人通过对46例HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎初治患者(观察组)口服替比夫定治疗48周，对照组46例采用恩替卡韦治疗，48 周后发现替比夫定可以快速有效地抑制HBV-DNA的复制，明显改善临床症状及肝功能，在HBeAg阴转及血清学转换方面优于恩替卡韦。但其副作用是会使血清肌酸激酶升高。
1.6替诺福韦
2008年上市，近期开始用于抗HBV治疗的一种核酸类似物，之前被批准用于治疗HIV，是一种核苷酸逆转录酶抑制药，具有强大的抗病毒作用，但目前中国还未上市，65例HIV/HBV患者中，替诺福韦300mg/天给药6个月后，血清HBV-DNA水平下降HBeAg阳性和HBeAg阴性患者分别为4.56和2.53log10。检测不出HBV-DNA的患两组分别为29.6%和82.6%[7]。其常用作LAM耐药性的替代治疗（疗效优于ADV），在拉米夫定耐药患者中[8]，替诺福韦30mg/天，耐受性良好，能显著改善患者病毒学、血清学和组织学，与阿德福韦高剂量30mg/天疗效相似，但阿德福韦有肾毒性，而替诺福韦无肾毒性。
2中草药
中药在乙肝抗病毒治疗方面具有广阔的应用前景。
2.1苦参素
从中药苦豆子等中提取的氧化苦参碱制剂 ,其纯度高达98%以上，近年来发现 ,苦参素有一定的抗病毒作用。曹兴国, 蔡莉静[9]等人通过将76例慢乙肝患者分为研究组及对照组，发现苦参素对慢性乙型肝炎有明显的抑制病毒复制作用。其明显的抗病毒作用机制可能为：氧化苦参碱的化学结构与嘌呤类结构相似，可参与肝炎病毒核酸的合成，从而干扰病毒的复制，体外实验研究表明，氧化苦参碱对HBV-DNA转染的HepG2 2.2 15细胞分泌HBsAg和HBeAg有抑制作用，在一定范围内随药物浓度增加及作用时间延长，抑制率逐渐增高，对HBeAg有较好的阴转率，同时伴有较好的HBeAg/HBeAb血清转换率，同时苦参素还可调节机体的细胞免疫、促进淋巴细胞的活性、诱导细胞毒性淋巴细胞的活性等作用[10]。且其副作用较小，目前临床已广泛使用。
2.2叶下珠
叶下珠为大戟科叶下珠属植物 ,全世界有 600 多种 ,中国有 33 种 4 个变种 ,主要分布于长江流域和南方诸省。叶下珠别名珍珠草、夜合草、阴阳草 ,一年生草本 ,全草入药 ,是传统的中草药。叶下珠具有良好的降低血清ALT、AST，减轻肝脏、脾脏肿胀作用，并能明显减轻肝细胞肿胀坏死，还能调节免疫，诱导人肝细胞株向正常方向分化，具有预防原发性肝癌发生作用，此外其毒性很低，具有很好的发展前景[11]。
2.3猪苓多糖
猪苓多糖(Polyporus polysaccharide ,PPS)是从真菌纲担子菌亚纲多孔菌属植物的菌核-猪苓提取的天然高分子化合物。药理实验和临床证明能减轻肝脏病理损伤、促进肝损伤的恢复和肝细胞再生、降低血清转氨酶,并能抑制HBV复制 ,促使HBeAg和HBV-DNA转阴,陈月，岳化葵，邹红岩[12]研究发现猪苓多糖可刺激DC 细胞分泌IL-12 p40 + p70 ,增强DC 刺激同种异体T细胞增殖的能力。故其可以增强CHB患者外周血MoDC的免疫功能,提示其可能通过调节DC的功能参与免疫应答。
此外还有其他许多拟定中药方剂等，辨证施治也多能取得良好效果。
3结语
治疗乙肝的终极目标由之前的肝功能正常转变为病毒抑制，现2009年的EASL提出表面抗原的阴转才是最终的临床治愈，目前的上市抗病毒药物虽然抑制病毒的效果良好，即使病毒变异，临床还可以使用贯续疗法，达到持续抑制病毒效果，但是达到临床治愈的比例太低，即使干扰素也只有1%~4%的可能，所以要求大部分病人服药周期长，且服药期间存在一定的副作用风险，大多病人依从性较差[13]，导致目前乙肝治疗仍然不尽人意，要彻底改变治疗的现状就需要新治疗途径，人体是一个复杂系统，其自身修复功能不可小觑，如果找到合适方法调节人体免疫，使宿主恢复B细胞应答能力 ,产生足够的表面抗体以中和体内的HBV，那么乙肝临床治愈比例就会大大提高。相信不久将乙肝一定能被攻克。
参考文献
[1]李梵 , 陈国凤, 徐东平， 等.干扰素2A治疗慢性乙型肝炎疗效预测因素的研究进展[J].药学学报，2008，24（6）：525-528.
[2]吴娜,苏菲,张振华,夏国关,张婷婷,张玲,郜玉峰,李旭.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效及其预测因素分析术[J].2010，13（1）：29-30.
[3]钟建平，李水法. 拉米夫定联合灵芝治疗慢性乙效观察[J].现代实用医学，2006，18（7）：466-467.
[4]邹顺，李雪松，李小军. 阿德福韦和恩替卡韦两种抗病毒药物的疗效比较[J].中国现代医学杂志，2010，20(9):1391-1393.
[5]蔡伟，谢青，安宝燕，赵国明，王晖，周霞秋，郭清，谷瑞英. 替比夫定治疗慢性乙型肝炎疗效及其影响因素. 肝脏，2009，14（1）：17-19.
[6]叶文峰,陈祖涛,吴建成,甘建和.替比夫定治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的近期疗效评估[J].苏州大学学报(医学版)，2009，29(2)：343-344.
[7]Benhamou Y，Fleury H，Trimoulet P,et al.Anti-hepatitis B virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected[J] Hepatology，2006，43（3）：548-555.
[8]Kuo A,Dienstag JL，Chung RT.Tnofovir disoproxil fumarate for the treatment of lamivudine-resistent heplitis B virus infection[J].Hpatology，2004，40（3）：719-726.
[9]曹兴国, 蔡莉静.苦参素对慢性乙型肝炎病毒复制的抑制作用[J].中国生化药物杂志，2007，28（1）：58-59.
[10]蔡雄，王国俊，翟瑶，等．苦参素注射液治疗慢性乙型肝炎临床分析[J]．第二军医大学学报，1997，18 ( 1)：47 - 48．
[11]吴克芹，吴克霞，李俊婕．抗乙肝植物药叶下珠的研究进展[J]．齐鲁药事，2008，27（10）：612-614．
[12]陈月，岳化葵，邹红岩．猪苓多糖对慢性乙型肝炎患者单核细胞源树突状细胞的影响初探[J]．齐齐哈尔医学院学报，2008，29(7)：78 ,6-788．
抗病毒药物篇5
【关键词】乙型肝炎病毒;变异;耐药
【中图分类号】R965 【文献标识码】A 【文章编号】1006-1959(2009)09-0001-02
目前,广泛应用抗乙肝病毒的药物主要有两类,即a-干扰素和核苷类药物。核苷类药物主要是拉米夫定,它适用于体内HBV复制活跃且滴度较高的慢性乙型肝炎患者的治疗,包括部分对干扰素禁忌活干扰素治疗无效的患者。但该类药需长期服用,且易产生耐药。此类变异株不仅抗药性增加,而且可再次加重肝损害,引起病情反复,甚至加重。因此加强HBV变异的研究,具有重要的生物学及临床意义。
1 HBV耐药变异的基础
乙肝病毒是一个高变异的病毒,在它逆转录复制的过程中,因RNA聚合酶缺乏校正功能,可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV变异可以在慢性持续性感染过程中自然变异,也可以受人体免疫应答和疫苗接种,使病毒受免疫压力而导致变异。发生变异的病毒常改变其生物学特性,给临床的防治带来一系列问题。
HBV复制水平较高,估计HBV病毒颗粒平均每天产生量为1012-13个,由于HBV逆转录酶没有校对功能,一个复制周期中每102个核苷酸出现一个错配[1]。这样每天就有1010-11个错配发生。而HBV基因组只有约3200个碱基对,每天每个位点都可能产生任何形式的硷基改变。因此突变产生的速度相当快。治疗前存在各种HBV毒株,包括可能与耐药有关的突变株和存在天然耐药基因。现在临床应用的核苷类药物主要靶点位于P区的逆转录酶RT区的B及C区,HBV多聚酶的催化域是位于C区的YMDD基因。治疗过程中筛选出变异株的可能性主要取决于药物抑制病毒复制的强度,抗病毒作用较弱的药物未对病毒施加明显的选择压力,产生耐药的可能性也不高。相反如果药物能完全抑制病毒复制,产生耐药的概率也就小,因为病毒发生变异是与病毒复制水平有关系。核苷类药物能抑制病毒复制但不能清除病毒,单用一种中等抗病毒作用的药物治疗,且该药物只是针对某一个单独的靶点,那么产生耐药突变的可能性就大大增加。
2 抗乙肝核苷类药物的作用机制
根据HBV在体内复制过程,可以寻找有效抗病毒治疗的靶位[2,3],HBV感染的第一步为病毒核肝细胞的特殊受体结合,脱壳后病毒穿入细胞质,其穿透和脱壳的机制尚不清楚,可能和细胞膜融合无关,或许为受体介导的内吞引作用。第一个关键步骤为病毒基因松弛环状DNA转变为cccDNA及转录为病毒的微型染色体,主要依靠宿主的酶,并以此为模版转录为所有的病毒mRNA。第二个关键步骤为通过前基因组RNA和逆转录酶包装入核心蛋白内,成为复制复合体,病毒多聚酶N端蛋白和pgRNA的5′端独特的RNA附加体结合,酶活化后启动HBV DNA合成,先合成负链,继而合成部分正链。在胞质中装配成完整的病毒释出,部分病毒基因进入细胞核内形成cccDNA。
HBV复制过程中,多数环节依靠宿主酶的活性,仅在个别逆转录合成过程中依靠病毒自身的DNA多聚酶(逆转录酶作用)。所以阻断病毒逆转录酶的作用为当前抗病毒HBV治疗的主要环节[4], 核苷类药物经细胞激酶作用后成为三磷酸化合物,可以选择性竞争抑制病毒多聚酶的活性,整合入病毒DNA后由于其糖分子上缺少3′羟基结构,因而中断了DNA链的延伸。
拉米夫定主要抑制病毒逆转录酶的功能,它们可以和dCTP竞争,成为HBV DNA负链延伸的阻止者。阿德福韦可以阻止dATP和病毒引物段结合,抑制逆转录酶的引发作用,也抑制负链的延伸。恩替卡韦可以同时抑制病毒的引发作用及负链延伸作用。克拉夫定主要抑制HBV DNA正链的合成。特必夫定的作用机制尚不完全了解[5]。
3 对抗病毒药物耐药性机制
3.1 抗HBV治疗耐药的病毒学机制:HBV对核苷类药物耐药是一个很大的问题,耐药性的产生主要由于病毒发生基因突变,产生构型和静电位的改变,从而影响核苷类药物整合入病毒DNA发挥其对病毒的抑制作用。
3.2 抗HBV治疗耐药的细胞学机制:核苷类药物抗HBV 治疗使病毒滴度下降后,肝内有些肝细胞仍有HBV 活跃复制,说明有些细胞因子影响了疗效,但其机制不清。核苷类药物细胞膜转运可能与基质特异性、离子依赖性及抑制因子的敏感性有关。核苷类药物首先要进入肝细胞内经过磷酸化才能发挥作用。其磷酸化过程缓慢,而且其激酶具有基质特异性,静止状态肝细胞内磷酸化激酶活性低,但分解核苷类药物的活性高。有些糖蛋白具有泵出核苷类药物的作用,如MRP4及MRP5可以排除特洛福韦,但是否能引起耐药则不清楚。另外还有一些细胞内的核酸外切酶也可以影响核苷类药物的效果,如肿瘤抑制蛋白p53具有核酸外切酶活性等[6]。
3.3 HBV对核苷类药物抗药性分子机制的假说:逆转录病毒反转录酶的同源性结构模型研究提示,552位置的YMDD基序中蛋氨酸到缬氨酸或异亮氨酸的突变,导致在缬氨酸/异亮氨酸B支链上甲基和拉米夫定环上硫原子之间的空间阻碍。除了减弱将拉米夫定结合至聚合酶的能力外,这种空间阻碍可导致抑制物结合至突变酶上的方向发生改变,这就降低了拉米夫定三磷酸盐掺入复制中的病毒DNA中的效率。空间阻碍所致的抗药性对于所有核苷类药物(拉米夫定)都是个常见的问题。由于脱氧核糖环处于自然的构象,所以这些突变并不影响自然底物脱氧胞苷三磷酸盐的结合力。这样,对自然底物的影响比对拉米夫定的影响要小,聚合酶维持了有所下降的活性水平。对于底物结合,180位置的亮氨酸似乎不起直接的作用。然而,该部位的突变能改变一些邻近氨基酸支链的位置,这就影响了催化部位,其中还包括204位置的氨基酸。因此,在204 位置的L180M突变以及由于这些突变引起的聚合酶活性的减弱,会引起对于拉米夫定抗药性。
4 HBV耐药对临床的影响
拉米夫定所诱导的YMDD变异的比例随服药时间的延长而增加,第1、2、3、4年分别为14%、28%、49%和66%。当变异株成为优势株时,就可能出现耐药。大量的研究表明拉米夫定耐药会导致病毒水平的上升、ALT水平的升高及疾病的进一步发展。拉米夫定耐药还可能会引起肝功能失代偿甚至肝衰竭而死亡。肝硬化患者在长期接受治疗过程中,发生拉米夫定耐药后,会明显发生肝炎活动及肝功能失代偿的风险[7]。
阿德福韦的抗病毒疗效与拉米夫定类似,在长期接受治疗的病例中也发现耐药变异株,但其发生率很低,对于HBeAg阳性病人应用1、2、3年时耐药发生率分别为0% 、1.6%和3.1%。HBeAg阴性患者1、2、3年时耐药发生率分别为0% 、3.0%和5.9%-11%。所有拉米夫定耐药株对阿德福韦均敏感,而阿德福韦耐药株对拉米夫定也敏感。根据阿德福韦初始作用慢,耐药率低的特点,比较适用于肝脏基础稍差的病人,能尽可能减低因病毒变异所造成的病情反复。正是由于阿德福韦有这样的特点,不太适合用于因病毒复制所致的重症肝炎病人,在替代拉米夫定治疗YMDD变异株时,要与拉米夫定重叠使用1-3个月,根据病毒和肝功能的情况调整治疗。
恩替卡韦对拉米夫定耐药性的敏感性低于野生株,对不同变异的病毒株其抗病毒活性降低程度不同,对变异株的敏感性要求恩替卡韦浓度增高。Ⅲ期临床结果显示,对发生YMDD变异者将剂量提高每日1mg能有效抑制HBV DNA复制,对初治患者治疗1年的耐药发生率为5.8%。只有在感染拉米夫定耐药变异株的病人, 才会出现恩替卡韦耐药表型。
5 核苷类药物耐药性检测技术
对于了解核苷类药物的抗药性,体外试验是重要部分。抗核苷类药物对HBV的作用可在实验室通过两种方法得到评估。基因型方法,可帮助发现治疗过程中病毒蛋白质氨基酸序列的改变;表型方法,可证实在临床设置之外药物功能的降低。基因型方法,HBV基因组序列的变化至少可用六种方法检测。聚合酶链反应(PCR)产物直接测序、克隆DNA测序、线性探针分析法、限制性片段长度多态方法、DNA芯片分析和荧光定量PCR曲线分析法。表型方法,在分子水平、细胞水平以及整体水平上检测抗药性的方法已被用于HBV抗药性的研究。包括共价闭合环状DNA(cccDNA)的形成,在感染了病毒颗粒的人类、鸭子以及北美土拨鼠原代肝细胞。高水平的HBV的复制和cccDNA的聚集也可在转导重组的HepG2细胞(人类肝细胞瘤细胞系)中进行研究。
6 前景展望
HBV快速的复制和聚合反转录酶高度的错误率使病毒产生耐药的突变体。因此尽管拉米夫定和其他核苷类药物在短期内非常有效,然而对大多数患者来说,在这些药物有效除去HBV之前已经有抗药性病毒出现。因此亟待避免产生抗药性的新的治疗方法。这些治疗可能依赖新的细胞因子、聚合酶抑制剂或者这些制剂的联合应用,从而最大限度地抑制病毒复制和潜在的抗药性突变体的产生。随着抗病毒药物的临床应用,HBV 耐药将会成为核苷类药物抗病毒治疗过程中最重要的问题之一。我们必须高度重视预防HBV多重耐药毒株的出现,尽快建立研究HBV耐药的一系列技术平台。联合治疗将是未来治疗慢性乙型肝炎的重要趋势,特别是对于病情较重的患者,如果将有协同作用的药物联合起来,那么不仅可以增强疗效,还可以减少耐药的发生。
参考文献
[1] Simmonds P. The orgion and evolution of hepatitis viruses in humans. J Gen Virol, 2001,82:693-712
[2] Locarnini S. Molecular virology of hepatitis B virus. Semin Liver Dis,2004,24:3-10
[3] Feld J, Lee JY, Locarnini S. Mew targets and possible new therapeutic approaches in the chemotherapy of chronic hepatitis B. Hepatology,2003,38:545-553
[4] Hui CK, Lau GK. Advances in immmunomodulating therapy of HBV infection.Int J Med Sci,2005,2:24-29
[5] Pawlotsky JM.Virology of hepatitis B and C viruses and antiviral targets. J Hepatol,2006,44:1-13
[6] Locarnini S, Mason WS. Cellar and virological mechanisms of HBV drug resistance. J Hepatol,2006,44:442-431
抗病毒药物篇6
目前HIV感染还不能被治愈，患者注定需要终生治疗。简化药物治疗方案，提高患者治疗信心和减少耐药是近期目标，也是最终能获得长期无需药物治疗的病毒控制的重要铺垫[1]。本文针对继齐多夫定上市25年来的HIV感染患者的抗病毒研究的主要问题做一介绍。
1 抗逆转录病毒治疗的研发里程碑
抗逆转录病毒药物和HIV/AIDS的研究获得了较大的成就，使得AIV感染被认为是慢性可治疗的感染[2]。近年来高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）可明显减低大多数患者至少6个月的血浆病毒水平，并迅速成为HIV治疗的标准。此外HAART还具有潜在可能完全清除HIV的能力。临床试验研究显示不但HIV患者发病率和死亡率立即显著下降，而且应用HAART后10年内的持久的病毒抑制。
在HAART成为治疗标准后，简化治疗的方法开始出现。1997年，为了提高病人依从性，两个抗逆转录病毒药物的复合药片（AZT +3TC）成为第一个被批准的固定剂量复合剂（FDC）。由于FDC每日仅需给药1次，已成为美国80%的未进行药物的患者的首选药物。
2 目前抗病毒治疗现状
抗病毒治疗的最初目标是达到病毒复制的持久抑制，并尽量减少不良反应。为进一步规范药物治疗，美国卫生和服务部（DHHS）、国际艾滋病小组、美国疾病与预防控制中心（CDC）和国立卫生研究院（NIH）制定了指南和治疗推荐意见[3]，包括两个NRTIs和第三个药物的联合用药抗病毒治疗已经被推荐位一线治疗方案。TDF + FTC与其它NRTI细胞是唯一的通过长时间的临床研究证实的具有才持续有效和较好的安全性的首选的NRTI联合用药[4]。第三种推荐的治疗药物可从NNRTIs（如efavirenz）或其它蛋白酶抑制剂中的一种（atazanavir、darunavir、fosamprenavir或lopinavir）。另外整合酶抑制剂raltegravir最近证实可作为一线治疗方案中第三种推荐药物的选择[5]。
在出现无效（耐药发生、小剂量的药物暴露、患者顺应性差）、药物毒性或与其它必须的药物不相容等情况时需要改变治疗方法。但除了联合治疗方案不能应用之外，对于长期用药的患者没有一致的指导意见。因此在治疗上，基因型和表型耐药的检测对于进行更加的治疗方案非常重要。如果因耐药而改变治疗，在新的治疗方案中应该两种或最好三种药物联用。新的抗逆转录病毒药物如整合酶抑制剂（raltegravi）或 CCR5复合受体拮抗剂（maraviroc）或其它经改良后可改善耐药的药物如darunavir 和tipranavir，或 NNRTI（etravirine）也是出现耐药患者的选择之一[6]。
目前药物不良反应的处理是导致停药、换药或调整剂量的常见问题。如他汀类药物可减少HAART治疗引起的高脂血症、二甲双胍和其它降糖药物可用来治疗HAART导致的胰岛素抵抗[7]。另外对于一些特殊患者如对于怀孕妇女，需要注意抗逆转录病毒药物的药代动力学的改变。HAART虽然可以防止HIV病毒的垂直传播，但也可对胎儿造成潜在风险。同样，也有在儿童患者中不同药物的代谢及毒性的介绍。药物-药物相互作用、药物毒性资料以及抗逆转录病毒药物对其它病毒的抗病毒活性均可影响合并HBV或HCV等HIV患者抗病毒治疗方案的制定[8]。
3 抗逆转录病毒药物面临的挑战
虽然目前抗逆转录病毒战略治疗取得一定成绩，但仍然面临很多挑战。因此研究人员还致力于研究预防性疫苗，以及利用免疫战略来重建重症患者的免疫系统[9]。另外还有希望通过治疗选择来达到缓解或治愈HIV感染。另外除了这些终极目的，还有许多更为现实的目标未能实现。
3.1通过简化疗法来提高患者顺应性
为了能抑制病毒复制并减少耐药的出现，达到大于95%的对HAART的顺应性是非常重要的。因为一旦治疗开始，必须服药终生，这对大多数患者来说复杂的用药方案很难坚持[9]。随着每天药片数目和剂量的增加，顺应性越来越差。另外，药物副作用和日常生活的干扰也影响到患者对于HAART。为提高顺应性而进行的随机临床试验研究包括药师引导的个体化干预、基于自我药疗理论的认知-行为教育干预、货币强化相关的信号-剂量培训[10]。在这些战略中，通过简化药物治疗来提高患者顺应性是最具影响力的。很多制药公司均运用这一方法，FDCs也变成抗病毒治疗方案中的重要组分，其中Atripla 成为固定剂量给药方案（FDR）的基石。新的一天一剂的FDR，包括替诺福韦、FTC、elvitegravir和GS-9350也在临床进展晚期应用[11]。另外一个一天一剂的FDR包含替诺福韦、DF、FTC和NNRTI（ rilpivirine）的应用也被提出来。但是FDRs主要是用于初始治疗的患者，对于出现耐药的患者简化疗法是否有益还需进一步研究。
3.2减少药物不良反应
抗逆转录病毒药物的应用对HIV感染的治疗影响巨大。特别是抗逆转录病毒药物联合应用以来对患者的健康状况的改善巨大[12]。但是药物的急性毒性仍然存在，严重影响患者生活质量，降低患者用药依从性。虽然像阿巴卡韦相关的过敏反应可通过诊断监测来预测患者的急性不良反应。但也有很多患者因为药物不良反应或用药不便而改变初始的HAART的治疗。这些患者往往需要更容易接受或者更方便的治疗方法。另外，由于在短期临床实验或售后随访中不能预见，长期的药物毒性也是患者停药或换药的原因之一。
新药的出现虽然可缓解一些不良反应的发生，却降低了患者顺应性。如生长激素释放因子类似物tesamorelin可减少应用HAART的HIV患者的内脏脂肪组织[13]。临床试验表明尿甙、帕伐他汀与HAART合用导致的皮下脂肪萎缩。虽然一个研究表明这一方法可能具有一定的益处[14]，但最终的结果还要依靠正在进行的ACTG研究。
3.3减少耐药
有文献报道治疗效果差和顺应性的降低可导致耐药并使治疗失败。因此有效抗病毒方案和新型抗病毒药物的有效性（如整合酶抑制剂和病毒融合抑制剂）联合新型NNRTIs和PIs可有效抑制耐药HIV病毒株，从而减少耐药株的出现。这些新药的开发为医生提供两种或三种高效抗病毒治疗方案的选择，甚至对于多重耐药的患者依然可供选择。更为重要的是，新药的研发成为新的FDCs治疗方案的选择，这些FDCs也可提高顺应性并减少进一步的耐药。
4 预防
预防可能是有效控制并最终根除艾滋病的唯一途径。目前，人们正投入巨大精力研制预防性疫苗，而这也是大范围防治艾滋病的最终途径。此外，基于化学药物治疗的防治策略，包括局部抗微生物药和口服抗逆转录病毒药物等防治方法，作为替代疗法也正在研究[15]。虽然在HIV防治的多个领域已经出现了较为振奋人心的消息和数据，但目前为止，所有的这些治疗理念还无法大面积推广。本文中所提及的一些其他减少HIV传播的方法包括行为习惯的改变，男性包皮环切术和其它会加重HIV传播的性传播疾病的医疗控制方法等。
结语
抗逆转录病毒药物治疗对社会的影响巨大，但HAART治疗面临的挑战也更加复杂。应用目前的药物不能永久的治疗潜在病毒感染。特别是HIV治疗的结果、条件和资源均受到经济、政治和地理的影响。因此在弥补资源丰富和资源缺乏地区的差距方面还需进行较多的工作。但是逆转HIV流行趋势的进程几乎还没开始。本文介绍了抗病毒治疗研究自第一个抗逆转录病毒药物齐多夫定被研发以来抗逆转录病毒药物的曲折研发途径。相信未来这方面的研究还在继续。总之，目前取得的成绩归功于无数的研究者、医生、医务工作者、社团活跃分子、药物研发者和相关官员在25年的工作，使得HIV感染从一个绝症变成一个可控的疾病。
参 考 文 献
[1]Zolopa AR. The evolution of HIV treatment guidelines: current state-of-the art of ART. Antiviral Res. 2010， 85: 241244.
[2]José A. Estéa， Tomas Cihlarb. Current status and challenges of antiretroviral research and therapy. Antiviral Res， 2010， 85: 25-33
[3]Smith KY， Patel P， Fine D，et al. Randomized， double-blind， placebo-matched， multicenter trial of abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine with lopinavir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS，2009， 23: 1547-1556.
[4]Lennox JL， DeJesus E， Lazzarin A， et al. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: amulticentre， double-blind randomised controlled trial. Lancet， 2009， 374: 796 ，806.
[5]Paredes R， Clotet B. Clinical management of HIV-1 resistance. Antiviral Res， 2010， 85: 245，265.
[6]Hawkins T. Understanding and managing the adverse effects of antiretroviral therapy. Antiviral Res，2010， 85: 201209.
[7]Soriano V， Vispo E， Labarga P， et al. Viral hepatitis and HIV co-infection. Antiviral Res. 2010， 85: 303315
[8]Van Rompay KK. Evaluation of antiretrovirals in animal models of HIV infection. Antiviral Res.2010， 85: 159175.
[9]Chesney MA， Morin M， Sherr L. Adherence to HIV combination therapy. Social Sci. Med， 2000，50， 1599，1605.
[10]Osterberg L， Blaschke T. Adherence to medication. N. Engl. J. Med.2005， 353: 487，497.
[11]Martin J， Hitchcock MJ， De Clercq E， Prusoff W. Early nucleoside reverse transcriptase inhibitors for the treatment of HIV: a brief history of stavudine and its comparison with other dideoxynucleosides. Antiviral Res， 2010， 85: 34-38.
[12]Falutz J， Allas S， Blot K，et al. Metabolic effects of a growth hormone- releasing factor in patients with HIV. N. Engl. J. Med. 2007， 357: 2359，2370.
[13]Calmy A， Hirschel B， Cooper DA， Carr A. A new era of antiretroviral drug toxicity. Antivir Ther， 2009， 14: 165，179.
[14]Naeger LK， Struble KA， Murray JS， Birnkrant DB. Running a tightrope: regulatory challenges in the development of antiretrovirals. Antiviral Res， 2010， 85: 232，240.
抗病毒药物篇7
要想毕业以后从事抗病毒药物的研发可以学习以下几方面专业：
1、药剂制剂或药学相关专业。
2、化学或化学制药相关专业，具备良好的分析化学、有机化学基础，以及英语和计算机能力。
3、生物学、以及生物制药专业。
（来源：文章屋网 ）
抗病毒药物篇8
【摘 要】目的：观察自体血清联合抗病毒药物等治疗带状疱疹病毒性角膜炎的临床效果。方法：随机选取本院自2013 年 1 月起至 2015 年 4 月间收治的 40 例带状疱疹毒性角膜炎作为研究对象， 将其分为对照组 （n=20） 与观察组 （n=20） 。分别对对照组进行常规全身及局部的抗炎、抗病毒、营养神经药物等治疗，观察组将在前者基础上联合自体血清滴眼治疗。观察并记录两组患者的临床疗效及角膜炎症状、虹膜炎炎症的消失时间并做比较。结果：进行常规治疗联合自体血清治疗的观察组有效率明显高于进行常规治疗的对照组，且观察组治愈时间更短，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在常规治疗基础上应用自体血清治疗带状疱疹病毒性角膜炎具有快速缓解患者临床症状、缩短治疗时间 , 效果显著，值得应用推广。
【关键词】自体血清；带状疱疹病毒性角膜炎；联合治疗
在眼部疾病之中带状疱疹病毒性角膜炎是较为严重的一种，其主要是由于水痘带疱状病毒感染三叉神经中的半月神经或者三叉神经的第一支。除了对患者造成眼睑皮肤的伤害以外，还有 50% 以上的患者可能性合并出现角膜炎、虹膜睫状体炎以及眼肌麻痹等症状[1] 。一旦错过最佳的治疗时间或处理措施不得当，就会为患者遗留下较为严重的后遗症，轻则影响视力，重则失明。而在常规临床治疗带状疱疹病毒性角膜炎中， 为了应对疾病导致的疼痛，一般采取的是局部与全身的抗炎、抗病毒及营养神经等治疗。本次研究，通过在常规治疗基础上联合使用自体血清滴眼治疗，取得了满意效果，报告如下。
1 一般治疗与方法
1.1 一般治疗
随 机 收 集 本 院 自 2013 年 1 月 起 至2015 年 4 月间经门诊及病房确诊收治的 40例带状疱疹毒性角膜炎作为研究对象，将其分为对照组（n=20）与观察组（n=20）。纳入标准：所有患者在就诊前均未采取过任何治疗，且表现为上眼睑或前额部有集簇的透明水疱、其同侧眼部有结膜充血及水肿、合并角膜炎，为典型的带状疱疹性角膜炎。其中共有男 23 例，女 17 例，年龄范围为 30-74 岁，平均年龄（52.81±5.88）岁。所有患者均知情且同意本次研究，经核实，两组患者基线资料无显著差异（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
给予对照组患者进行常规的治疗，内容包括：全身及局部应用抗炎、抗病毒以及营养神经等治疗，同时对患者定期进行肝肾功能复查。观察组将在前者的基础上进行自体血清滴眼治疗，方式为，取患者肘静脉血 10ml 并加入适量的枸橼酸钠抗凝，然后进行离心沉淀，同时取上清液装入无菌眼药水瓶，嘱患者自行点眼，1 次/2h，每次 1-2 滴，可放置在冰箱冷藏室中进行保存，使用期限 3 天，3 天后重新同法配制使用。需注意取血与制备血清应在无菌条件下进行。两组患者的 1 疗程均为15d。所有患者依次减少抗病毒眼液点眼次数直至停用。
1.3 观察指标及疗效判定标准
根据统计两组患者在接受治疗后的临床效果，以及虹膜症状、角膜炎症状、畏光消失时间。将临床疗效的评价，分为痊愈：患者结膜局部刺激症状消退，包括结膜及角膜虹膜睫状体炎的彻底消失；明效：患者结膜充血水肿减轻，以及角膜虹膜睫状体炎有所改善；显效：患者结膜充血水肿情况，以及角膜炎及虹膜睫状体炎有轻微的缓解；无效：患者各项临床症状无明显变化与加重。总有效率 = 痊愈率 + 明效率 + 显效率。
1.4 统计学处理
spss19.0 处 理 数 据， 计 量 资 料 以（x-±s ）计量资料以表示，行 t 检验，计数资料以（%）表示，行 X 2 检验，检验标准以 P<0.05 为数据比对有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床疗效比较
经应用不同治疗后，给予自体血清联合常规治疗的观察组痊愈有11例 （55.00） ，明效有5例 （25.00） ， 显效有3例 （15.00） ，无效有 1 例（5.00），综合总有效率为95.00%。给予常规治疗的对照组痊愈有 8例（40.00），明效有 3 例（15.00），显效有 2 例（10.00），无效有 7 例（35.00），综合总有效率为 65.00%，经比较发现，观察组显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 两组患者虹膜炎、角膜炎及畏光等症状消失时间比较
经应用不同治疗后，应用自体血清联合常规治疗的观察组患者在虹膜炎、角膜炎及畏光等症状消失时间明显短于应用常规治疗的对照组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。对比详情见表 1。
3 讨论
病毒性角膜炎是角膜炎疾病临床中较为常见的一种，对其病因进行分析是多种病毒感染所引起的。带状疱疹角膜炎病情复杂、 临床症状较重， 易造成患者角膜瘢痕、虹膜前后粘连，还会引起患者的并发虹膜睫状体炎与浅层角膜炎， 甚至继发青光眼，严重的可能影响到患者的视力[2] 。由于在第一次感染水痘 - 带状疱疹病毒以后，病毒会在患者的脊髓神经后根神经节之中潜伏。 患者发病后常有发热、 寒颤、 全身不适，以及沿神经皮肤的分布区有疼痛感，随后皮肤会有呈线状排列的小水疱出现，并感神经痛，从一开始的麻刺感逐渐上升到极度的疼痛。 一般皮疹的持续时间为几个月，但是神经痛往往会延续数年。带状疱疹病毒除了能够引起患者皮肤的改变之外，还可能侵袭其同侧眼部，造成角膜上皮层的缺损，同时引起点状角膜上皮炎与树枝状角膜炎，严重的还会出现因角膜基质炎症而造成的盘状角膜炎，更甚者还会出现急性视网膜坏死[3] 。
带状疱疹是以神经痛为特征的典型病毒性皮肤病，在病毒潜伏在其三叉神经节时，当机体免疫力一旦低下或者受到其他外界刺激及诱导，病毒就会被激活，同时繁殖继而发病。若取患者病变区的角膜上皮做荧光抗体染色检查，就可以充分证明患者被感染的细胞内有病毒感染，同时该病毒对酸及热存在敏感，在热以及胰蛋白酶的作用下会失去传染力[4] 。该病的常发人群为 40 岁以上的成年人，且在带状疱疹的第一次感染后会有一定的免疫力。
在自体血疗法中又被分成了全血疗法与血清疗法两种，本次研究运用的是血清疗法[5] 。就结果而言，观察组患者在治疗时间以及治愈率两个方面都显著优于对照组，充分说明自体血清应用于治疗带状疱疹病毒性角膜炎的临床效果值得肯定，对比常规治疗效果更佳。自体血清含有血浆蛋白、葡萄糖、氨基酸、维生素及微量元素，成分与正常泪液成分相似[6] 。血清中还含有丰富的维生素 A、氨基酸、肽类和成纤维细胞生长因子（FGF）等细胞因子，可改善组织营养，刺激细胞再生，加速组织修复[7] 。同时病毒的抗原性较强，受感染的患者自体血中含有相应的病原抗体，在经过了无菌处理对自身使用，可刺激并有效提高其免疫力，同时对局部的血液循环及营养有明显改善，从而达到抗炎的效果[8] 。
综上所述，常规的治疗虽然具有一定的效果，但还是存着局限性，不但效果差强人意同时改善患者症状时间相对较慢。通过常规治疗基础上应用自体血清疗治疗带状疱疹病毒性角膜炎具有快速缓解患者临床症状、缩短治疗时间。效果显著，值得应用推广。
参考文献
[1] 殷 志 武 , 丁 艳 红 . 更 昔 洛 韦 眼 用凝 胶 与 阿 昔 洛 韦 滴 眼 液 用 于 病 毒性 角 膜 炎 的 疗 效 比 较 [J]. 中 国 药业 ,2014,23(07):83-84.
[2] 胡益山 , 金艳华 , 童耿民等 . 更昔洛韦在病毒性角膜炎中的疗效及对患者血清相关指标的影响 [J]. 中国医师杂志 ,2015(03):383-386.
[3] 许 婷 . 带 状 疱 疹 病 毒 性 角 膜 炎 应用 更 昔 洛 韦 眼 用 凝 胶 及 滴 眼 液 的疗 效 对 比 [J]. 中 国 卫 生 标 准 管理 ,2015(01):175-176.
[4] 张凯华 . 更昔洛韦眼用凝胶和阿昔洛韦滴眼液治疗单疱性病毒性角膜炎的疗效比较 [J]. 中国继续医学教育 ,2016,8(09):159-161.
[5] 张春刚 , 韦明霞 . 自体血清治疗带状疱疹病毒性角膜炎的疗效观察 [J]. 包头医学院学报 ,2015(01):56-57.
[6] 刘树玉 , 胡爱清 , 周文凡 . 自血疗法治疗眼碱烧伤效果观察 [J]. 护理学杂志 ,2009,24(10):51-52.
[7] 曲忻 , 郝继龙 . 自体血清在眼表疾病治疗中的价值 [J]. 中国实用眼科杂志 ,2005,23(10):1011-1014.