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关键字: 抗病毒药物 耐药性 病毒
病毒不具备细胞结构,仅由核酸(DNA或RNA)组成核心,外包以蛋白质外壳。病毒寄生于宿主细胞内,需要利用宿主细胞的代谢酶进行繁殖而缺乏自主的酶系统。它一方面干扰宿主细胞的代谢,一方面又深藏于细胞内不易为一般抗菌药物所消灭,因而寻找专一性地作用于病毒而不影响宿主细胞的药物比较困难。
20世纪80年代以前抗病毒药物的发展十分缓慢,数量不足10种;20世纪90年代后有了较大发展,数量达到30多种;21世纪以来开发的大多数抗病毒药物属于抗艾滋病病毒(HIV)药物。现将主要抗病毒药按时间顺序分述如下:
一、20世纪80年代以前的抗病毒药物:
1.1碘苷(idoxuridine,IDU)是第一个批准用于治疗HSV感染的药物,为嘧啶类抗病毒药,能与胸腺嘧啶核苷竞争性抑制磷酸化酶,特别是DNA聚合酶,从而抑制病毒DNA中胸腺嘧啶核苷的合成,或代替胸腺嘧啶核苷渗入病毒DNA中,产生有缺陷的DNA,使其失去感染力或不能重新组合,使病毒停止繁殖或失去活性而得到抑制。主要用于人疱疹型角膜结膜炎。但由于它不能区分病毒和宿主细胞功能的差别因而无法用于全身抗病毒治疗。
1.2吗啉胍(moroxydine,ABOB)本品能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶的活性及蛋白质的合成,从而抑制病毒繁殖。在人胚肾细胞上,1%浓度对DNA病毒(腺病毒,疱疹病毒)和RNA病毒(埃可病毒)都有明显抑制作用,对病毒增殖周期各个阶段均有抑制作用。对游离病毒颗粒无直接作用。 用于流感病毒及疱疹病毒感染.也可用于禽流感、病毒性支气管炎、鸡马立克病等。
1.3环胞苷(cydocytidine,CC)在体内转变为阿糖胞苷,其作用与阿糖胞苷相似。为细胞周期特异性药物,主要作用于S期,临床主要用于各类急性白血病,对急性粒细胞性白血病效果较佳,对脑膜白血病亦有良好疗效。眼科用于治疗单纯疱疹病毒性角膜炎也有较好效果。
1.4阿糖腺苷(cidarabine,Ara-A)具有广谱抗病毒活性。对疱疹病毒及带状疱疹病毒作用最强,对水痘带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒次之,对腺病毒、伪狂犬病毒和一些RNA肿瘤病毒有效。对大多数RNA病毒无效。经细胞酶磷酸化生成三磷酸阿糖腺苷,可与三磷酸脱氧腺苷竞争性抑制病毒的DNA多聚酶,并结合进病毒的DNA链,三磷酸阿糖腺苷也抑制核糖核苷酸还原酶,从而抑制病毒DNA的合成。 有抗单纯疱疹病毒HSV1和HSV2作用,用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎,也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。但对巨细胞病毒则无效。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用。
1.5阿糖胞苷(cytarabine )为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物,通过抑制细胞DNA的合成,干扰细胞的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸,前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成,后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷,从而抑制细胞DNA聚合及合成。阿糖胞苷为细胞周期特异性药物,对处于S期增殖期细胞的作用最敏感,对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。 主要用于急性白血病:对急性粒细胞白血病疗效最好,对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效。一般均与其他药物合并应用。对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效,对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效。
1.6利巴韦林(ribavirin,RBV)为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明,利巴韦林对呼吸道合胞病毒(RSV)具有选性的抑制作用。利巴韦林的作用机理尚不清楚,但是其体外抗病毒活性可被鸟嘌呤核苷和黄嘌呤核苷逆转的结果提示,利巴韦林可能作为这些细胞的代谢类似物而起作用。
1.7金刚烷胺(amantadine)金刚乙胺(商名Flumadine)分别于l 966年和1987年上市两药只对A型流感病毒有抑制作用,对B型病毒疗效不佳。疗效相似,可作为流感流行期间高危人群的预防用药,轻症流感早期用药可降低热度,缩短病程。不良反应有厌食、恶心、焦虑、失眠及精神集中困难。一般在用药第一周内消失,停药后则症状迅速消失。
二、20世纪80年现的抗病毒药物:
2.1齐多夫定(zidovudine,ZDV)又称叠氮胸苷(azidothymidine,AZT)用于治疗艾滋病获得性免疫缺陷综合征(AIDS),是美国FDA在1987年必准的第一个用于和资料HIV感染的药物,主要毒性为骨髓抑制和贫血。其机理为抑制核苷酸逆转录酶,它是天然核苷的类似物,它与内源性dNTP竞争性作用于酶的活性部位,阻断病毒的逆转录、复制、翻译进程。除了抗成人HIV感染外,在防止HIV传播方面,能降低母婴传播的机率,但可导致贫血及嗜中性粒细胞减少。[2]
2.2膦甲酸钠(trisodium,phosphonformate,PFA)是无机焦磷酸盐的有机类似物,在体外试验中可抑制包括巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)等疱疹病毒的复制。在不影响细胞DNA聚合酶的浓度下,膦甲酸钠在病毒特异性DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生选择性抑制作用,从而表现出抗病毒活性。 可抑制病 毒DNA聚合酶,抑制疱疹病毒的复制,也可抑制逆转录病毒、AIDS病毒等。临床可用于敏感病毒所致的皮肤感染,粘膜感染,也可用于HIV感染者。剂型有3%霜剂供局部外用,亦有静脉滴注制剂。
2.3阿昔洛韦(forscarnot,acyclovir,ACV)又名无环鸟苷(acyclvir,ACV),为广谱抗疱疹病毒药,对病毒DNA多聚酶呈强大抑制作用,阻滞病毒DNA的合成,为疱疹病毒感染的首选药。局部应用治疗疱疹性角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹,口服或静注用于单纯疱疹性脑炎、生殖器疱疹、免疫缺陷患者单纯疱疹感染等。与α-干扰素配合治疗乙型肝炎有效。[1,2]
2.4聚肌胞苷酸(polyinosinic acid,PIA)又名聚肌胞,为人工台成的多聚肌苷酸和多聚胞苷酸的共聚物,系A级干扰素诱导剂。注射后2~l2小时能使人体血中出现大量 N。1983年以来被认为是一种广谱抗病毒药,还具有抗细菌、抗原虫、抗肿瘤、刺激吞噬细胞和调节免疫功能等作用。其抗病毒作用机制是在体内诱生干扰素,使病毒mRNA不能译制蛋白质;抑制病毒的生长繁殖。此外,也与增强机体免疫功能有关 目前,主要用于带状疱疹、单纯疱疹、急性呼吸道感染、疱疹性角膜炎、复发性口疮、扁平苔癣、扁平疣、寻常疣、玫瑰糠疹、水痘、银屑病、白塞病、肝炎、乙型脑炎、疱疹性脑炎、流行性出血热、鼻咽癌和宫颈癌等病的治疗。
三、20世纪90年现的抗病毒药物较多,主要有:
3.1伐昔洛韦(valacyclovir,VCR,阿昔洛韦的前体)、泛昔洛韦(famciclovir,FCV,转化为贲昔洛韦)、贲昔洛韦(pencidovir,PCV)等,与阿昔洛韦相同,在体内转化为三磷酸化合物,干扰病毒DNA聚合酶,抑制病毒DNA复制,对疱疹类DNA病毒(单纯疱疹病毒I、Ⅱ型,水痘一带状疱疹病毒,CMV)有效。[2]
3.2更昔洛韦(ganciclovir,GCV)与阿昔洛韦机制相似,但其三磷酸化合物在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞高10倍,在感染细胞内的浓度也比阿昔洛韦高10倍,对单纯疱疹病毒Ⅱ型和CMV的作用强于阿昔洛韦,因其半衰期比阿昔洛韦长,不需一天多次用药。
3.3西多福韦(cidofovir)为抗巨细胞病毒(CMV)药物。它被细胞吸收后,在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性代谢物单磷酸酯、二磷酸酯和与磷酸胆碱的加成物。西多福韦二磷酸酯通过抑制CMV的DNA聚合酶,竞争性地抑制脱氧胞嘧啶核苷-5'-三磷酸酯整合入病毒的DNA,减缓DNA的合成,并使病毒DNA失去稳定性,从而抑制病毒的复制。 西多福韦对CMV有高度的抑制活性,对某些耐更昔洛韦或膦甲酸的病毒株也有活性。并对单纯疱疹病毒(HSV)、带状疱疹病毒(VZV)、人类瘤病毒(HPV)等也有很强的活性。与其它抗CMV药物相比,西多福韦的疗效显著且持久,开始使用头两周每周给药一次,此后每两周只需给药一次,使用方便。
3.4奈韦拉平(维乐命,nevirapine)对核苷类敏感性或耐药性病毒均有效,其新软凝胶剂已上市,能降低HIV母婴间传播,且用药只须每日1次(产妇在分娩时和婴儿出生数天),比其他疗法简便易行,又大大节省了费用,但该药可引起史蒂文斯一约翰逊综合征。
1. 二脱氧肌苷(dideoxycytidine,DDC)作用机制与AZT相同,其特点:(1)DDC比AZT更有效地作用于感染的不同部位,这可影响在不同细胞中的活性;(2)对AZT耐药的病毒株对ddI敏感。
3.5司他夫定(stavudine)是胸苷类似物,对体外人类细胞中HIV的复制有抑制作用。司他夫定被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆转录酶,其机制包括与自然底物三磷酸脱氧胸苷竞争(Ki=0.0083-0.032μM),以及掺入至病毒DNA,因司他夫定无3羟基,从而终止DNA链的延长。三磷酸司他夫定抑制细胞β和γDNA多聚酶,也显著减少线粒体DNA的合成。司他夫定与其它抗病毒药物联合使用,用于治疗I型HIV感染。[2]
3.6沙奎那韦(saqunavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(fitonavir,ABT-538)、奈非那韦(nelfmavir)是HIV 蛋白酶抑制剂,通过抑制蛋白酶对Gag和Gag―Pol蛋白的水解过程,从而干扰病毒的成熟过程.继而使感染细胞释放出未成熟的不具传染性的病毒粒子,达到抑制病毒复制的目的。沙奎那韦是第一个抗HIV感染的蛋白酶抑制剂,与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗晚期HIV 感染。目前其软胶囊(商品名Fortovase)已上市,吸收良好,生物利用度改善,基本取代老剂型(甲磺酸沙奎那韦硬胶囊),且沙奎那韦软胶囊1600mg/d 与利托那韦100mg/d联用效果良好。利托那韦常用于与其他核苷类逆转录酶的三联疗法中,也可用于儿童的HIV 感染,可降低病毒的携载量,耐受性良好,不良反应少,其软胶囊(商品名Norvir)已上市。茚地那韦口服生物利用度较好,与核苷类逆转录酶抑制剂联合用于HIV 感染晚期或进行性免疫缺陷患者。奈非那韦可与食物同服,是最常用的蛋白酶抑制剂,与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗成人或儿童的HIV感染。Abbott公司上市的lopinavir/利托那韦复方制剂有胶囊和溶液2种剂型,其中利托那韦抑制lopinavir在体内的代谢,使lopinavir的血药浓度升高,抗病毒效果加强,与其他逆转录酶抑制剂联用治疗成人和6个月以上儿童HIV 感染,对于母婴垂直传播的预防正等待批准。[4]
3.7干扰素(interferon,INF)是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药,干扰素有3种(α,β,γ),分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生,血源性干扰素已经不再使用,目前使用基因工程制得的干扰素。α干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药,干扰素α一2a(商品名Intron A)、干扰素a一2b (商品名Viraferon)由Schering-Plough公司开发治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎。干扰素alfacon一1(商品名Infergen)由Yamanouchi公司开发,获欧盟许可用于治疗丙型肝炎。但这类药物给药后在体内迅速达峰浓度,并快速下降,总有效率不超过4O。α干扰素注射剂(INFα一2b,Schering-Plough公司开发)和利巴韦林口服剂(Schering-Plough公司开发,商品名Rebetol)的联用治疗以前从未治疗过或治疗后复发的丙型肝炎,目前其复合制剂(商品名Rebetron)已上市。[1,3]
四、最新开发的抗病毒药物:
4.1帕拉米韦(peramivi)由澳大利亚Biota公司研制,英国Glaxo Wellcome公司1999年在美国上市,可选择性抑制流感病毒表面的神经氨酸酶,抑制流感病毒A和B的复制。具有喷雾剂、雾化剂、干粉气溶剂等剂型,口服无效。适用于流感出现不到2日的成年人和12岁以上的青少年,且越早使用越好。
4.2RWJ一270201(BCX一1812)是由Biocryst公司近期合成的一种新型抗流感的神经氨酸酶抑制剂,其活性与扎那米韦、oseltamivir相似或更强,体外研究显示对流感病毒有极高的选择性,2001年在北美和欧洲开始了用于治疗流感的Ⅲ期临床研究,诣在验证该药每日1次口服疗法的安全性和有效性。
4.3BMS-232632的是新型的蛋白酶抑制剂。其I期临床实验证明,其抗HIV活性比临床应用的 种蛋白酶抑制剂强,生物利用度良好,对其他耐药病毒株所致的感染疗效好。
4.4SJ-3366是一种新的非核苷类逆转录酶抑制剂,与其他非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂有协同作用,抗HIV 感染的机制有多种,为临床治疗HIV感染提供了一种新的化合物。
总之,抗病毒药物的品种很少,不超过50种。而且到目前为止,尚无令人完全满意的抗病毒药,加紧研制高效、低毒、选择性高且价格便宜、实用方便的抗病毒药对广大医药工作者来说是一种挑战,随着医药基础理论的不断前进,基因工程的不断发展,通过广大医药工作者的不懈努力,我们相信,新的抗病毒药一定会出现。
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[关键词] 小儿腹泻宁;小儿腹泻;抗病毒口服液;联合用药
[中图分类号] R725.7 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616(2015)14-57-03
Comparative study of infantile diarrhea Ning combined with antiviral drug and single use of antiviral drugs in the treatment of diarrhea in children
SHU Hang
Department of Internal Medicine, Central Hospital of Fujin City, Heilongjiang Province, Fujin 156100,China
[Abstract] Objective To explore the comparative study of infantile diarrhea Ning combined with antiviral drug and single use of antiviral drugs in the treatment of diarrhea in children. Methods 100 cases of infantile diarrhea in children from 2013 May -2014 year in June to pediatric clinic of our hospital, all patients were randomly divided into observation group and control group with 50 cases in each group. The clinical efficacy of the two groups of children with stool, recovery time, vomiting, time and the temperature recovery time and adverse reaction were compared. Results The clinical total effective rate of observation group was 94.00%, significantly higher than the control group 82.00%, two groups, the difference was statistically significant (P
[Key words] Infantile diarrhea Ning; Infantile diarrhea; Antiviral oral-liquid; Combined medication
小儿腹泻临床常见,其病因大部分是病毒感染引起,好发于5个月~2岁的患儿[1-2]。小儿质体较弱,如不及时治疗容易引起肠道菌群失调,导致脱水、电解质紊乱、营养不良等并发症,因此必须即使进行救治。本研究中主要探讨小儿腹泻采用小儿腹泻宁联合抗病毒药物与单用抗病毒药物治疗的疗效,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年5月~2014年6月来我院儿科就诊的100例腹泻患儿,其皆经实验室检查确诊,并符合中华医学会儿科病学分会制订的小儿腹泻的诊断标准[3]。年龄5个月~2岁,平均(0.97±0.24)岁。所有患儿随机分为观察组及对照组各50例。两组患者的年龄,病情等一般资料比,差异不具有统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 方法
对照组均服用抗病毒口服液(石家庄北方药业有限公司,Z13022510) 0.6mL/(kg・次),分2次口服。
观察组在对照组治疗基础上加用口服小儿腹泻宁(山东中圣药业股份有限公司,Z37021212),每只剂量为10mL,一般一日服用2~3次,1岁以下用量酌减。一个疗程为6d。
1.3 疗效标准[4]
患儿经3d治疗,腹泻的症状基本消失或明显得到缓解为显效。患儿经3d治疗,腹泻得到一定程度缓解为有效。患儿经3d治疗,腹泻的症状无变化或加重为无效。
1.4 观察指标
对两组患儿的临床疗效,大便性状恢复时间,呕吐时间及体温恢复时间及不良反应情况进行比较。
1.5 统计学处理
统计软件采用SPSS18.0,采用t检验对计量资料进行分析,计数资料采用x2检验,P
2 结果
2.1 两组患儿临床疗效比较
观察组的临床总有效率为94.00%,明显高于对照组的82.00%,两组比较,差异有统计学意义(P
表1 两组患儿临床疗效比较[n(%)]
组别 n 显效 有效 无效 总有效率(%)
观察组 50 25(50.00) 22(44.00) 3(6.00) 94.00
对照组 50 15(30.00) 26(52.00) 9(18.00) 82.00
x2 9.324
P
2.2 两组患儿症状恢复时间比较
观察组患儿的大便性状恢复时间,呕吐时间及体温恢复时间明显低于对照组,两组比较,差异有统计学意义(P
表2 两组患儿症状恢复时间比较(,d)
组别 n 大便性状恢复 呕吐 体温恢复
观察组 50 3.51±0.67 1.68±0.31 16.11±3.12
对照组 50 5.43±0.89 2.56±0.37 25.37±3.69
t 4.027 3.952 6.321
P
2.3 不良反应
两组患儿治疗期间皆无严重不良反应发生,其中观察组有1例患儿轻度恶心,未经处置自行恢复。对照组患儿轻度恶心1例,上腹部不适1例,未经处置自行恢复。
3 讨论
小儿腹泻主要症状临床以呕吐、腹泻为主,小儿腹泻临床常见,其病因大部分是病毒感染引起,好发于5个月~2岁的患儿,夏秋季多发。该病如果治疗得当,可以获得良好的治疗效果,一旦治疗不及或迁延难愈,则会引起的水电解质严重紊乱,使得患儿的生命受到威胁[5-6]。
小儿脏腑娇嫩,气血未充,更容易受到药物作用的影响而出现腹泻[7-8]。临床中诸多患儿因某些基础疾病,在使用抗菌药物过后出现反复腹泻或迁延不愈,使小儿胃肠道无法正常吸取营养,生长发育受限,机体功能受押制,从而出现生长迟缓、发育不良等一列问题[11]。
小儿腹泻容易引起脱水,口服补液盐改善患儿脱水症状是如今常用的治疗方法,口服补液盐较简便,性价比高,而且有效安全,不需在医生指导下使用。临床上对于中度以及以下的患儿都采取给予口服补液盐,对于重度与新生儿腹泻引起脱水的患儿行静脉补液,大多数腹泻患儿都为中度以下脱水。腹泻患儿应配伍合理的饮食搭配,可以辅助患儿更快的恢复健康。患儿饮食应从少到多,由稀到浓逐渐递增,以清淡为主,针对不同的患儿饮食习惯给予不同食物搭配[12-14]。患儿恢复正常饮食可降低急性胃肠炎发生率,防止急性胃肠炎引起的小肠黏膜渗透性异常升高,并且可以促进肠细胞更新速度与加快细胞膜中糖类物质的恢复速度。随着饮食文化的发展以及人们崇尚饮食文化,学者们对饮食治疗探索不断扩展,配伍饮食治疗可以提高药物临床疗效。
目前治疗此病尚无特异性治疗方法,仍缺乏特异、高效的抗病毒药物西医主要以对症支持治疗、加强预防护理和密切观察病情变化为主,而祖国医学通过整体调节,独具特色的辨证思维,发挥着积极的作用,因其治疗手段多、症状缓解明显、副作用小、无明显不良反应,特别是中医特色疗法推拿的应用,使其在治疗本病方面具有更为广阔的前景小儿秋季腹湾虽有多种致病因素存在,但脾虚不运,湿邪不化是导致疾病症状期的主要病理基础,因此治疗重点应以运脾化湿为主[15-17]。
小儿腹泻宁主要由白术、茯苓、党参、葛根、木香、广藿香、甘草组成,主要功能为补气健脾,和胃生津。可以使得紊乱的肠道运动功能得到调节,减缓胃肠道的推进功能而止泻[9-10]。
本研究中,观察组的临床总有效率为94.00%,明显高于对照组的82.00%,两组比较,差异有统计学意义(P
综上所述,小儿腹泻宁联合抗病毒药物治疗小儿腹泻临床疗效显著,临床症状的恢复时间明显缩短。
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【关键词】 抗病毒药物;作用机制;应用与实践
在畜牧养殖实践中,由病毒引起的疾病在动物传染病占有很大的比例,由其引起的动物死亡率在所有病因中居第2位,仅次于细菌,占36.8%。而且发病率呈上升趋势。抗病毒药物防治病毒病的主要的手段之一,近几年来,发展迅速,是但于病毒独特生物学特性及不同于细菌的生活和繁殖方式,使在病原抑杀和疾病防治上造成困难,给畜牧业生产造成了巨大的损失。
1 抗病毒药物作用的机制
直接抑制或杀死体内病毒;抑制病毒的生物合成;阻止病毒穿入细胞或抑制病毒释放;增强宿主抗病毒能力。
2 抗病毒药物
2.1 抗病毒细胞因子 病毒感染机体后,导致机体最初的也是最重要的反应是,刺激机体细胞产生各种各样的细胞因子。不同的细胞因子对决定病毒病毒感染的结局和疾病的表现起着重要作用。细胞因子按功能的不同可分为白细胞介素(IL)、干扰素(INF)、集落刺激因子(CSF)、趋化因子(chemokin)、生长因子(GF)、肿瘤坏死因子(TNF)等。其中在兽医临床最广的是干扰素和白细胞介素。干扰素是一种活性很强的生物制剂,其比活性为10个单位/毫克蛋白质。干扰素有α、β、γ三类和Ⅰ、Ⅱ型即白细胞干扰素(α-INF)、纤维母细胞干扰素(β-INF)、免疫细胞干扰素(γ-INF)。前二者属Ⅰ型、后者属Ⅱ型,Ⅰ型与抗病毒作用有关,Ⅱ型则在免疫调节中起着重要的作用。干扰素并不直接作用于病毒,而是在未感染细胞表面与特殊受体结合,产生20余种细胞蛋白,其中抗病毒蛋白分别对病毒增殖各个阶段产生,另外,干扰素也可作用于免疫系统,增强免疫功能,产生免疫反应的调节作用,两者相互作用有利于病毒感染的减轻或解除。
2.2 抗病毒化学药物。金刚胺主要包括金刚烷胺(amentadine)和甲金刚烷胺(rimentadine)两种。它们的作用于细胞和病毒蛋白的融合,防止病毒入侵宿主细胞或阻止其脱壳过程,但是不能抑制病毒吸附或穿入细胞,有学者认为,药物作用于流感甲型第七片段编码的病毒膜蛋白和血凝素。在细胞培养中,可应用于某些正粘病毒、副粘病毒、披盖病毒的污染。临床上常用于禽流感[10]、牛副流感3型、牛病毒腹泻及猪流感的防治。但是有报道,用金刚烷胺防治产蛋鸡流感时,易引起鸡产蛋率的下降。病毒唑为核苷类似物,使细胞激酶磷酸化,其有3个方面的作用:抑制肌苷单磷酸脱氢酶(IMP),使鸟苷单磷酸(GMP)的合成受抑制,使DNA、RNA合成的物质缺少,抑制病毒合成;病毒唑三磷酸酶抑制流感病毒的RNA多聚酶,抑制RNA启动子-5端帽,抑制病毒RNA合成,对流感病毒效果较强。
此外许多中草药也对病毒有防治的作用。黄与黄多糖已经成功用于鸡传染性法氏囊病毒病和禽流感病毒病的治疗。香菇多糖的作用与黄多糖相似,能降低鸡马立克氏病发病率。此外板蓝根、穿心链、大青叶、鱼腥草、黄连、金银花、龙胆草等对鸡法氏囊病、鸡传染性支气管炎、鸡新城疫、鸡传染性喉气管炎、鸭病毒性肝炎、牛流感、禽流感、猪流感等有防治的作用。抗病毒反义寡核苷酸药物主要指反义寡核苷酸和核酶。二者的作用的分子靶标为核酸,具有很高的特异性。
3 实践中存在的问题
病毒明显依靠宿主细胞的生物合成,某些病毒的核酸更直接整合于宿主细胞内。对药物提出了很高的要求,必须选择性地破坏或抑制细胞内外病毒代谢,但是对细胞,至少对未感染的细胞不产生致死性损伤。但是目前还没有研制出来只干扰病毒复制,而不影响宿主细胞正常代谢的理想抗病毒药物。并且除考虑抗病毒药物在体内停留时间,渗入靶细胞等特性因素外,还需考虑有无致癌作用。某些核酸灭活剂,例如卤化脱氧尿核苷类药物具有致癌的危险。
其次,能诊断病畜呈病毒感染时,机体内病毒增殖已经达到了相当程度,组织的损伤已造成,机体已处于病毒血症阶段或是后期,此时用药,起不到决定性治疗的作用,为时已晚。病毒对现有抗病毒药物都能产生耐药性变异株,甚至还出现依赖药物的变异,使抗病毒药物效果不佳或根本无效。因此,实践中需要高度注意控制防治疾病的速度。
4 结语
因抗病毒药物的应用还存在一些问题,在实践中需要综合考量病毒感染性疾病的传染性、致死性及其经济价值,因此不能一味靠药物预防和治疗,而应从饲养管理、品种选育等方面认真研究对策,最大限度地避免畜禽遭受病毒侵袭,实现经济效益最大化。从传染原、传播途径、易感动物等三个环节,按早、快、严、小的原则,采取综合防治措施。从而实现畜牧养殖经济效益的最优化。
参考文献
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[5] 杨元忠.试述干扰素的主要作用[J].畜牧兽医杂志,1997,16(3):48
[关键词] 抗病毒药物;乙肝后肝硬化;临床疗效
[中图分类号] R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2014)08(a)-0140-02
乙肝主要是指由乙型病毒(HBV)所引起,以肝脏性病变为主,可导致多器官受到损害的一种严重性疾病,乙肝患者若未得到早期积极、有效的治疗,或是由于多种外界原因作用,极有可能在乙肝后导致肝硬化、肝癌的发生,这将对患者的生命健康造成严重的威胁。其中,乙肝后肝硬化失代偿期属于晚期肝病,如病情进展或恶化,会渐渐转变为原发性肝癌,为避免病情恶化,在早期给予抗病毒治疗尤其重要。为对抗病毒药物治疗乙肝后肝硬化的临床疗效进行分析,该院将2010年4月―2013年4月间收治的86例乙肝后肝硬化患者作为研究对象,并随机分为对照组与观察组,两组患者分别给予阿德韦福酯和阿德福韦抗病毒药物治疗,报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
资料选自在该院住院治疗的乙肝后肝硬化患者86例,在患者知情同意的情况下随机分为两组,对照组43例,男女比例为26∶17,年龄在29~69岁之间,平均年龄为(35±5.25)岁,肝硬化病程在0.5~7年之间,平均病程为(3±1.12)年;观察组43例,男女比例为24∶19,年龄在35~66岁之间,平均年龄为(37±5.94)岁,病程在1~9年之间,平均病程为(3±1.75)年。
1.2 诊断标准
以2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]为参考依据,确定该研究中乙肝后肝硬化患者的诊断标准。
1.2.1 纳入标准 ①年龄在18~70岁之间;②经临床症状、CT、B超等综合检查诊断,符合乙型病毒性肝炎及肝炎后肝硬化的诊断标准者;③在治疗前未用过核苷类抗病毒药物者;④无酗酒史、无糖尿病病史,无明显心、脑、肾脏器官疾病者;⑤签署治疗知情同意书者。
1.2.2 排除标准 ①经临床检查证实合并有药物性肝损失者、代谢性肝病者以及自身免疫性肝炎者;②妊娠期、哺乳期妇女;③合并有诊断明确的与乙肝无关的心脑血管、肾、肺、内分泌以及造血系统严重原发性疾病者;④精神异常、不肯签署同意书以及其他因素不能积极配合完成该研究者;⑤估计生存期少于3个月者[2-3]。
1.3 方法
1.3.1 治疗方法 两组患者均给予还原型甘肽、维生素C等进行常规的护肝、保肝治疗,针对肝腹水、出血、肝性脑病、低蛋白血症者,还需进行积极的对症治疗,在此基础上,对照组43例患者给予恩替卡韦(恩替卡韦,常用名:恩替卡韦片;商品名:博路定;英文名:Entecavir Tablets;生产企业:中美上海施贵宝制药有制公司;销售:北京兴事堂新特药房;批准文号:国药准字H20052237;化学名称为:2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物;分子式:C12H15N5O3・H2O;分子量:295.3)抗病毒药物治疗:口服0.5 mg/次,1次/d,4周/疗程。
观察组43例患者给予阿德福韦(阿德福韦,常用名:阿德福韦酯片;商品名:贺维力;英文名:Adefovir Dipivoxil Tablets;生产企业:葛兰素史克(天津)有限公司;批准文号:国药准字H20050651;化学名:9-[2-[双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基] 乙基]腺嘌呤;分子式:C20H32N5O8P;分子量:501.47)抗病毒药物治疗:阿德福韦口服10 mg/次,1次/d,4周/疗程;两组患者均在治疗6个疗程之后,对临床疗效进行分析与比较。
1.3.2 观察方法 两组患者每治疗1个疗程,复查肝功能1次,每治疗2个疗程,复查肾功能、HBV-DNA以及B超检查,并对患者进行Child-Pugh评分,观察患者用药后不良反应情况[4]。
1.4 评价指标
乙肝后肝硬化患者的临床评价指标分为显效、有效、无效3种。显效:患者临床症状基本消失或明显改善,血清AST(天门冬氨酸氨基转移酶)、ALT(丙氨酸氨基转移酶)恢复正常,ALB(血清白蛋白)升高>4.0 g/L;有效:患者临床症靖有改善,血清AST、ALT下降>50%,ALB升高>3.2 g/L;无效:患者临床症状与治疗前相比,无明显改善,且血沮AST、ALT下降低于50%,ALB升高低于3.2 g/L[5]。
1.5 统计方法
所有数据均采用SPSS 18.0软件包进行统计学分析与处理,计数资料用χ2检验。
2 结果
2.1 两组患者临床治疗效果比较
通过对两组临床治疗效果的比较发现,对照组治疗总有效率为93.02%,观察组治疗总有效率95.35%,两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。
表1 两组患者临床治疗效果比较[n(%)]
■
注:总有效率=(显效+有效)÷43×100%。
2.2 两组患者不良反应情况比较
两组在用药期间均有个别患者出现恶心、食欲下降、乏力、慢性腹泻、腹胀等不良反应现象,但均能耐受,在持续用药和适当干预后症状消失或缓解。两组患者均未出现皮疹、肾功能损害严重性不良反应发性。差异无统计学意义(P>0.05),见表2。
表2 两组患者不良反应情况比较[n(%)]
■
3 讨论
我国属于乙型病毒性肝炎的高发国家之一,目前,由于各种原因的作用,使得乙肝也呈逐年上升趋势,而当乙肝发展成为慢性肝炎时,在病情的不断进展下患者最终会由乙肝转变化肝硬化。据统计,我国每年约有5%左右的乙肝患者发展成为了肝硬化,并随着病情发展,最终有一部分患者发展成了失代偿性肝硬化,进而会给生命健康带来严重的威胁[6]。乙肝后发展成为肝硬化的时间有长有短,时间短者,数月便会由乙肝转变为肝硬化;而时间长者,有时候要经历数年、十数年的漫长时间,才会由乙肝转变为肝硬化。虽然乙肝对患者的生命不会造成太大的影响,但若是其发展成为肝硬化,则会严重影响患者的生存。基于这种现象,临床上所收治的乙肝后肝硬化患者,在积极进行保肝、护肝治疗的同时,多将治疗重点放在了对硬肝化的治疗和控制上面。
目前来看,临床上治疗乙肝后肝硬化最常见的方案便是抗病毒治疗方案,已被欧盟批准治疗乙肝后肝硬化的西医药物包括有拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦等。其中,拉米夫定是1998年上市的第二代核酸类似物,其在用于乙肝后肝硬化疾病治疗中时,治疗1年以上便会起到明显的抑制HBV-DNA的作用,治疗该病的治疗效果较为显著。但是,在丁佩佩,秦昱[5-6]等人的临床实践资料中也可看出,当拉米夫定的用药的时间过长时,病毒变异发生率会渐渐增加,这给控制肝硬化、减少肝失代偿也造成的一定的阻碍作用,因此,随着目前抗病毒新型药物的不断出现,拉米夫定已不再是治疗乙肝后肝硬化的一线药物。而目前上市的几种抗病毒药物,如阿德福韦、恩替卡韦等药物,经过长期的临床实践证明,其在治疗乙肝后肝硬化疾病中均具有显著的疗效,例如在王德欣、周文兴、方亮等人[7-9]的临床实践报道中,阿德福韦、恩替卡韦等新型抗病毒药物的安全性均是比较高的[9-11]。
在前人总结的基础上,该院为了论证这些新型抗病毒药物治疗乙肝后肝硬化的显著效果,特选近几年临床上最常应用的两种抗病毒药物进行分析。将该院2010年4月―2013年4月收治的86例乙肝后肝硬化患者随机分为两组,两组患者在常规保肝、护肝及对症治疗的基础上,对照组43例给予恩替卡韦治疗,观察组43例给予阿德福韦治疗。通过对治疗6个疗程后的临床资料分析发现,两组患者的治疗总有效率均十分显著,且不良反应症状较轻,未发生皮疹、肾功能损害等严重的不良反应现象。而以上治疗效果与曾昕、刘健、徐江海、丁宁[10-13]等学者的研究及临床实践资料较为相符,由此也表明了新型抗病毒药物应用于乙肝后肝硬化治疗中有重要价值。
该所研究的恩替卡韦、阿德福韦两种抗病毒药物中,阿德福韦上市于2002年,对乙肝后肝硬化患者坚持用药治疗0.5~1年后,可使患者的组织学得到改善,使HBeAg血清学转换率上升,ALT、HBV-DNA水平下降,明显地改善患者的临床症状表现。针对拉米夫定抗病毒药物而言,阿德福韦的耐药发生率明显低于拉米夫定,临床对拉米夫定已经耐药的患者,多会给予阿德福韦继续治疗。而恩替卡韦上市于2005年,其也是目前临床应用最普遍、最有效的抗病毒药物之一,该药具有十分强的抗病毒活性效果,服用1~4年的耐药率分别为0%、0%、1%、3%,可见此药的耐药率也十分低。但是,恩替卡韦较拉米夫定等抗病毒药物而言,价格方面稍微要昂贵一些[14]。
综上所述,在常规对症用药治疗乙肝后肝硬化的基础上,加用恩替卡韦或阿德福韦抗病毒药物,对治疗乙肝后肝硬化均有较为显著的疗效,且药物的安全性高,不良反应发生率低,均属于较为理想的抗病毒药物,而在临床应用中,医生应根据患者的经济条件和实际情况,合理地选择最适宜的抗病毒药物。
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[10] 曾昕.恩替卡韦抗病毒治疗对乙肝肝硬化的疗效[J].求医问药,2012,10(10):636-637.
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[12] 徐江海.阿德福韦联合恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效观察[J].临床医学,2013,33(3):40-41.
[13] 丁宁.恩替卡韦治乙型肝炎肝硬化临床疗效观察[J].中国现代药物应用,2013,7(14):123-124.
[14] 周伟,薛博瑜.慢性乙肝抗病毒治疗药物进展[J].中国中医药咨讯,2011,3(8):341-342.
关键词 艾滋病 高效抗逆转录病毒治疗CD4+T淋巴细胞
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.01.092
资料与方法
2005年3月~2008年3月在本门诊使用抗病毒药物治疗的艾滋病患者110例,均为农民,男56例,女54例,年龄35~60岁,平均42.8±5.2岁,病程9~12年,感染方式均为卖血感染。
纳入标准:①符合以上诊断标准的AIDS患者;②依从性好的患者;③符合抗病毒治疗入选标准,且有治疗信心的患者;④肝、肾功能正常者。
治疗方案:均采用国家免费提供的3TC+D 4T+NVP方案。规范用药,依从性98%以上。
疗效评价标准:主要以CD4+T淋巴细胞计数为准,结合临床表现,评价临床疗效。CD4T淋巴细胞计数升高,临床机会性感染减少为有效。
统计方法:使用SPSS13.0统计分析软件对数据进行处理,统计方法有X2检验、t检验。
结 果
临床表现。抗病毒治疗时:①症状:头痛15例;持续发热(≥38℃,持续1个月以上)22例;咳嗽42例;腹泻(>1个月)38例;②体征:进行性消瘦及体重下降56例(体重下降3~10kg);口腔念珠菌感染38例;皮疹13例。
抗病毒治疗6个月后随访:①症状:头痛3例;疲倦52例;胃口改变15例;②体征:消瘦29例;皮疹16例。
抗病毒治疗1年后随访情况:①症状:头痛3例;胃口改变12例;②体征:消瘦16例。抗病毒治疗2年后随访:①症状:胃口改变8例;②体征:消瘦6例。
实验室指标分析结果:治疗前后WBC、L、PLT计数有差异,P0.05,CD4计数有显著差异,P
讨 论
艾滋病(AIDS)是由艾滋病病毒(HIV)感染引起的一种传染病,其特征是HIV特异性地侵犯人体免疫系统的中枢指挥部分CD 4+T淋巴细胞,造成CD 4+T淋巴细胞数量和功能的进行性破坏及感染和癌变,导致AIDS[1]以免疫系统损害和机会性感染为主要特征。AIDS成为当前许多国家面临的最主要的公共卫生问题和社会问题[2]。艾滋病治疗策略的研究经历了多个阶段。1995~1997年在发现HIV蛋白酶抑制剂的基础上,出现了联合抗病毒治疗(HARRT,俗称鸡尾酒疗法)。但HARRT治疗是一种终生的治疗。ART的目标是尽可能长期控制病毒载量,将病毒载量降至检测阈值以下,尽量改善患者免疫功能,将CD 4细胞长期维持在较高水平;提高患者生活质量,降低HIV相关发病率和病死率。
本文110例AIDS经治疗后,95%的病人可以从事轻、中度生产性劳动。3年存活率达90%以上,机会性感染明显减少。
参考文献
1 李太生.艾滋病的抗病毒治疗.临床药物治疗杂志,2005,5:19-22.
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.02.098
扁平疣好发于青壮年的颜面和手背等部位,表现为米粒至绿豆大小的扁平丘疹,数目多,病程长,虽无明显自觉症状,但影响美容。应用抗病毒药物治疗扁平疣取得了满意疗效,现报告如下。
资料与方法
2009年1月~2011年6月收治面部扁平疣患者46例,男25例,女21例,年龄6~35岁。
治疗方法:46例患者仅给予抗病毒药物治疗,口服阿昔洛韦600mg,每8小时服用1次;左旋咪唑50mg,3次/日口服。外擦维A酸霜,2次/日,15天1疗程。
疗效判断标准:参照国家中医药管理局的《中医病症诊断疗效标准》。①治愈:皮损消退,无新出皮疹;②显效:皮疹明显变平,消退70%以上,无新出皮疹;③好转:皮疹较前变平,消退30%以上或有个别新疹出现;④未愈:皮疹无变化或消退不足30%。总有效率指标=[(痊愈例数+显效例数+好转例数)/全部例数]×100%。
结 果
46例患者经过精心治疗,治愈19例(41.30%),显效9例(19.57%),好转7例(15.22%)。总有效35例,总有效率75.09%。
讨 论
扁平疣好发于暴露部位,影响患者美观,给患者带来一定心理负担。有效治疗方法很多,但缺乏一种非常理想的治疗方法。因此扁平疣患者存在着多方面心理障碍。扁平疣的皮损位于面部和手部,呈肤色或褐色,部分患者对患有扁平疣感到讨厌,自觉沮丧,担心以后的生活受到困扰,对患者的心理产生很大影响,使其人际关系敏感,与人交往时感到不自在和自卑、焦虑、不安,加之病程长,反复发作,有些患者对治疗失去信心,有些患者担心外用药物的不良反应,对患者的社会活动和家庭生活带来不利影响,因为扁平疣患者女性相对较多,观察到青年女性患扁平疣时更容易出现心理问题,青年女性非常重视面部容貌,且心理素质相对不稳定,又面临人生很多重要事情如学习、就业、恋爱、婚姻等,在治疗效果不佳或复发或局部用药出现红斑、瘙痒时,极易出现焦虑、担忧等心理状态,有些患者甚至出现失眠,这可能引起一定程度细胞免疫功能低下,使得病情反复。所以在临床工作中,既要对扁平疣患者进行有效的药物治疗,又要详细询问病史,注意患者的心理问题,使患者充分信赖医护人员,减轻心理负担。这就要求医护人员要掌握心理学的有关知识,针对不同的心理状态给予适当的心理疏导,将躯体性治疗和心理治疗有机结合起来,从而达到最佳治疗效果。
中医则认为本病多为肝火内动,气血失和,风邪热毒乘虚内侵,中医称扁平疣为“扁瘊”。又称“晦气疮”,认为扁平疣是外感毒邪,导致气血瘀滞,凝聚肌肤所致[1]。扁平疣的目前的治疗方法很多,包括使用抗病毒药物、免疫调节药物、中西医结合治疗、局部用药、自体疣埋植以及激光、电灼、冷冻等方法。这些治疗方法各有利弊,口服药适于皮损广泛,但服药时间较长,且有一定不良反应;物理疗法适于皮损较少,但一次不易根除,可能需要多次治疗,并且对皮肤刺激较大。由于扁平疣病程较长,消退较慢,需要治疗的时间也比较长。因此,选用单纯药物的方法来治疗扁平疣,方法简单,患者也比较容易接受。
现代医学认为扁平疣是由人类瘤病毒引起的皮肤病,皮疹为米粒大至绿豆大扁平隆起的丘疹,表面光滑,质硬,浅褐色或正常皮色,圆形、椭圆形或多角形,多数密集,一般无自觉症状,好发于颜面、手背等处,病程慢性[2]。阿昔洛韦为抗病毒药,对病毒有抑制作用,进入瘤细胞后与氧核苷等竞争病毒胸腺啶激酶或细胞激酶,被磷酸化成为活化型阿昔洛韦三磷酸脂,作为病毒DNA复制的底物,与脱氧鸟嘌呤三磷酸脂竞争病毒DNA聚合酶,从而抑制病毒DNA的合成。左旋咪唑具有抗病毒及抑制病毒DNA复制调节免疫功能,可促进T淋巴细胞和巨噬细胞的功能恢复正常,从而防止复发。维A酸霜有促进上皮细胞分化与生长、调节病变皮肤增生与分化、抑制胶元细胞过度角化的作用。维A酸霜与外洗中药交替使用,更好的发挥局部抗疣病毒的作用,显著提高疗效。
参考文献
1 张志礼.中西医结合皮肤性病学[M].北京:人民卫生出版社,2000:91-92.
核苷类或核苷酸类抗乙肝病毒药物包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦等。由于该类药物能迅速抑制乙肝病毒复制,减轻肝脏炎症损害,因此改善慢性乙肝病人的预后,推迟或减少肝硬化和肝癌的发生。
这类药物的优点是每天口服1片,非常方便,其不良反应轻微,服用期间患者没有明显不适,这类药物可以较快使乙肝病毒DNA载量降低甚至转阴。但是这类药物无法彻底清除和消灭乙肝病毒,只能起到有效抑制乙肝病毒的目的,因此这些药物需要长期服用,直至病毒被清除干净。
药物存在的共同缺点
①用药周期漫长,有些患者需要终身服药。②用药过程中,可能发生病毒变异而耐药,必须更换治疗方案,这不仅增加了患者的经济负担,也使得日后治疗再次发生变异的概率显著增加,各种病毒变异株出现,加大了治疗难度。③这类药物可以在较短时间内使乙肝病毒DNA转阴,但是却很难出现乙肝病毒e抗原消失、e抗体形成的有利局面,若要达到乙肝病毒表面抗原转阴更是难上加难。④这类药物一旦使用,不能随便停药,一旦停药,有可能引起病情反弹和复发。有些患者停药后甚至出现了肝功衰竭,危及生命。
除了这些共性问题之外,这4种药物又有自己特有的一些缺点。
拉米夫定耐药率高
拉米夫定具有较强的抑制乙肝病毒作用,疗效确实,至今仍在临床上发挥着一定作用。此药病毒的耐药变异率高,应用1年的耐药率高达24%,而且平均每年增加15%~20%。服用4~5年后,将有70%~80%的患者发生耐药。耐药后可发生病毒学反弹,肝脏功能再次受到损伤,转氨酶升高。目前已有拉米夫定耐药后发生病情加重的报告,一旦变异耐药发生,需要及时改用恩替卡韦,2片/d;或是加用阿德福韦,长期服用,患者的经济负担明显加重。
由于拉米夫定发生变异耐药的概率较高,如果作为治疗首选要慎重。拉米夫定每天1片,每片15元左右。阿德福韦早期效果好,后期效力不足该药耐药发生率较低,服用1年为0%,服用2年为3%,服用3、4、5年分别为11%、18%和29%。但它最大的缺点是抗乙肝病毒的强度不如拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦。使用早期(3个月以内)效果不错,但若长期使用,当病毒载量降至一定程度后,迟迟不发生病毒转阴。有些病例转阴后几个月,病毒再次转阳,化验乙肝病毒变异指标,各个位点并未出现阳性,这说明阿德福韦效力不够或是每天10mg的剂量不够,阿德福韦的理想治疗剂量是每天30mg,但是这个剂量有可能影响到患者的肾功。通过长期临床和实验研究,安全有效的治疗剂量定为每天10mg,个别病人,长期使用仍有可能导致肾功损害,如果乙肝患者曾经接受过抗病毒治疗,再来选用阿德福韦治疗乙肝可发生“无应答”现象,表现为血清乙肝病毒DNA水平和转氨酶水平仅有轻微下降。阿德福韦国产及进口品种较多,每天1片,每片价格11~2l元。
恩替卡韦价格偏贵,停药易复发
它是目前应用到临床的抗乙肝病毒药物中抗病毒活性最强的一个,耐药率发生也低,服用1、2、3、4年的耐药率分别为0%、0%、1%、3%。但该药在乙肝病毒e抗原转阴和e抗原、e抗体血清学转换上,与其他抗病毒药相比,并不具有优势。另外,思替卡韦的药价也明显高于另外几种药。首选恩替卡韦治疗的患者,每天1片,1片37元。拉米夫定变异后选用恩替卡韦,每天需要服2片。
替比夫定病毒变异概率较高
普通干扰素a-2b对于非亚裔乙肝患者疗效较好,使用半年后,乙肝病毒DNA转阴率大约为40%左右,发生乙肝病毒e抗原/e抗体血清学转换率大约为18%,一旦获得血清学转换后,巩固时间较长,不易复发。
聚乙二醇干扰素a-2a疗效优于普通干扰素,聚乙二醇干扰素a-2a治疗乙肝是目前国内外均比较认可的药物之一,该药疗程为6~12个月,大约有65%的患者出现乙肝病毒DNA转阴,其中,出现乙肝病毒e抗原/e抗体的血清学转换者约占50%,个别病例发生了乙肝病毒表面抗原转阴,患者一旦获得应答,疗效持续时间较长,但是该药药费昂贵,难以普遍推广使用。
干扰素治疗亚裔人种的乙肝患者疗效远不如非亚裔人种,这是因为亚裔人种的乙肝患者多数是由围生期垂直传播而来,乙肝病毒在体内长期存在,但是肝功却趋于正常,血清乙肝病毒DNA载量较高,感染30~40年后才发生乙肝病毒e抗原/e抗体血清学转换,感染40年后易发展为肝硬化和肝癌。随访研究表明,这些患者用干扰素治疗后,即使出现乙肝病毒e抗原/e抗体血清学转换,仍有91%患者的血清中用PCR可测到乙肝病毒DNA,其肝硬化和肝癌的发病率仍较高。
拉米夫定 在我国使用已超过7年时间,累计治疗病例数超过10万人次,该药抑制乙肝病毒速度较快,一般80%以上的患者使用该药2个月以内可以出现乙肝病毒DNA载量明显下降,1年时乙肝病毒DNA阴转率达到60%左右,但是乙肝病毒,DNA转阴之后,发生乙肝病毒e-抗原/e抗体的血清学转换比较困难,1年转换率只有39%左右,继续服用拉米夫定,有可能引起病毒变异而发生耐药现象,发生变异的现象主要为YMDD、YIDD和YVDD突变,病毒变异可能导致抗病毒治疗失败和恶化,发生变异的病例数以每年15%~25%的速度递增,因此,目前拉米夫定已经退出美国最新修订的乙肝治疗规范一线选择药物,比较推荐恩替卡韦和阿德福韦,理由是这两种药物长期使用,不易发生病毒变异,疗效较为持久。
恩替卡韦 抑制乙肝病毒速度最快,早期应答率高达90%以上,接受治疗的患者多数获得乙肝病毒DNA转阴,使用该药2年内没有发生病毒变异现象,使用3年后约有2%的患者发生病毒变异。从病毒的抑制速度和效力来看,恩替卡韦最为有效,但是恩替卡韦正式上市使用时间较短,尚难以证实该药的长期效应。在已经使用的患者中发现乙肝病毒DNA的阴转率相当高,但是发生乙肝病毒e抗原/e抗体的血清学转换比较困难。这就表明服用该药需要长期持久,这样药物的费用自然成为一个问题,许多患者无力支付高昂的药费。
阿德福韦价格相对较低,但是该药抗病毒效力不及恩替卡韦,初次使用抗病毒治疗选择该药的患者,大约60%;左右可以在治疗半年到1年后发生乙肝病毒DNA转阴,但是,如果用该药替代拉米夫定治疗失败的病例,效果要差很多,另外,该药大剂量使用可以造成患者的肾功损害。
关键词:流感病毒;演变和传播;神经氨酸苷酶抑制剂;新型疫苗
中图分类号:R511.7文献标识码:A文章编号:
1672979X(2009)07000403
流行性感冒(influenza,流感)由流感病毒(influenzavirus)急性呼吸道感染所致。1918年第一次世界大战期间,美国堪萨斯州芬斯顿军营士兵感染了流感病毒,导致流感流行并席卷全球,波及人口5~10亿,5000万人死亡。据2003年的文献报道,美国每年经医院确诊的流感患者达110000人,约20000人死亡[1]。至今流感仍不时侵扰人类,成为挥之不去的梦魇,受到世界卫生组织(WHO)和各国医药工作者的重视。
随着对流感病毒认识的不断深入,近年抗流感病毒药物和疫苗的研究有了新的进展。
1流感病毒的演变和传播路线
流感病毒由3层构成,内层为病毒核衣壳,含白(nucleoprotein,NP)、P蛋白和核糖核酸(RNA);中层为病毒囊膜,由类脂体膜蛋白(membraneprotein,MP)构成;外层由2种不同的糖蛋白:血凝素(hemagglutinin,Hp或HA)和神经氨酸苷酶(neuraminidase,Np或NA)构成[2]。2000年Gubareva等[3]图解了流感病毒A粒子,见图1。
图1流感病毒A粒子描绘图解
8个核糖白(ribonucleoprotein,RNP)部分是由基体蛋白(M1)层围绕和从宿主细胞得到的类脂双层结合。NS2(NEP)蛋白与M1结合。3种病毒蛋白HA、NA和M2结合至类脂双层HA三聚物和NA四聚物,在病毒粒子表面形成长尖物。RNP部分含有病毒的RNA被白围绕并与聚合酶复合物结合。
WHO早在1948年就建立了全球流感检测网络并高效运作至今。1981年我国重新加入此监测网,与各国同行密切有效地合作。WHO的流感监测网主要汇总和分析各国上报流感实时流行及病毒株的状况,并检测病毒株的抗原性和遗传特性。
2008年《科学》周刊载文介绍,英国剑桥大学Smith教授自1968年至2003年收集全球各地分离的流感病毒,绘成流感病毒株簇。Smith的分析表明,通常从第1年到次年病毒改变很小,但偶尔可因一主要抗原跳跃形成新簇,普通疫苗对此新簇常无防护作用。此跳跃不能永远预示病毒的遗传序列,因为HA基因的小改变有时能导致糖蛋白主要形态的改变,失去抗体对它们的控制[4]。
Smith研究小组分析了从全球各地采集到的13000个H3N2流感病毒样品,提出流感传播?“路线图”:在东南亚等热带国家,流感病毒青睐雨季;在较温和的区域,病毒在寒冷天气中肆虐,大多数国家流感多发生在冬季。Smith等的研究表明,H3N2流感病毒是流行循环中最重要的流感类型,新型流感在亚洲形成,流行6~9个月左右,登陆澳大利亚、北美和欧洲,数月后到达南美,然后逐渐消失。
2流感病毒“劫持”人体细胞的新机制
2009年Dias等[5]报道了流感病毒“劫持”人体细胞的新机制。研究表明,流感病毒主要通过流感病毒聚合酶(influenzaviruspolymerase)亚基PA的作用占领人体细胞。流感病毒聚合酶由PA、PB1及PB23个亚基组成,复制和转录感染细胞核病毒RNA基因组的8个分离部分。聚合酶以“夺去帽子”机制[流感病毒的依赖核酸内切酶帽子结构cap(m7GpppXm)dependentendonucleaseofinfluenzavirus,为mRNA5′一端的甲基化末端寡核苷酸]从细胞转录衍生的加帽引物,合成病毒信使RNAs。Dias等研究指出,PA亚基的氨基酸末端209残基包含核酸内切酶活性部位,这个区域具有内在的RNA和DNA核酸内切酶活性,由锰离子强激活。PAN末端1~209残基(用PANter表示)三维结构见图2。
深色:α螺旋构型,宽带状:β链图2PANter三维结构
法国格勒诺布尔边远分站(GrenobleOutstation)欧洲分子生物实验室的Cusask认为,防止“夺去帽子”是阻断感染,使病毒无法继续复制的有效途径。这一新发现使PA成为抗病毒研究中很有价值的对象,是药物设计的重点。
3神经氨酸苷酶抑制剂
神经氨酸苷酶抑制剂是一类特异性抗流感病毒新药。它改变病毒复制所需的神经氨酸苷酶活性位点结构,从而阻止与临床相关的流感病毒A株或B株的复制。
2000年Gubarva等报道了4种神经氨酸苷酶抑制剂:Neu5Ac2en、扎那米韦(zanamivir)、奥司他韦(oseltamivir)及帕拉米韦(peramivir,RWJ270201)。扎那米韦为吸入剂,1994年进行临床试验,目前已在澳大利亚、欧洲及北美获得批准;奥司他韦(商品名达菲,Tamiflu)为第一个口服抗流感病毒药物,1997年Kim等报道[6],它在瑞士、加拿大和美国获得批准,2005年报告,它有助于控制禽流感病毒[7];第二个口服抗流感病毒新药帕拉米韦(RWJ270201)于1999年进入临床试验。
扎那米韦、奥司他韦及帕拉米韦抑制流感病毒A和B神经氨酸苷酶的IC50(可降低酶活性50%的浓度)见表1[3]。
2003年Cooper等系统地综述和分析了奥司他韦和扎那米韦用于治疗和预防流感A和流感B的临床效果[8]。
随机对照双盲试验,包括3组人群:12岁及12岁以下儿童;13岁至65岁健康个体;大于65岁或患有某些慢性疾病如呼吸性疾病、心脏病及肺癌,定义为高风险个体。对意向治疗的人群、经实验室证实为“流感阳性”的人群进行临床试验。初步治疗重点是“症状缓解时间”、“并发症需要的抗体”、“恢复正常活动时间”及“准许入院”。
结果表明,奥司他韦与安慰剂比较,意向治疗人群症状缓解的时间中间值减少:高风险人群0.4(-0.7~1.4)d,儿童0.9(0.3~1.5)d;健康个体0.9(0.3~1.4)d。
预防方面,11例随机对照试验评价扎那米韦,7例评价奥司他韦。扎那米韦与安慰剂比较,健康人群季节性预防,实验室证实流感阳性率相对减少69%(36%~86%);健康人群暴露后的预防,实验室证实流感阳性相对减少81%(62%~91%)。Cooper等的结论是:扎那米韦和奥司他韦用于治疗和预防流感临床有效,但证据局限于某些人群的治疗和全部人群的预防部署。
4新型流感疫苗
普通流感疫苗是基于流感病毒表面的刺状蛋白质生产的,接种后一旦病毒侵入体内,抗体就会识别这种刺状物质并阻止病毒繁殖。但是流感病毒表面覆盖的刺状物质形态不一,且会发生变异。因此,每年都须生产新的疫苗以期应对。如果病毒变异且对流行的病毒表面刺状物质预测错误,生产的疫苗则效果甚微。
日本《读卖新闻》2009年1月29日报道,日本厚生劳动省研究小组开发出能应对各种类型(如多种亚型的流感病毒和禽流感病毒)的疫苗[8]。动物实验证实,这种新型疫苗在病毒发生变异后仍能持续发挥效用。尽管用于人类须进行更加慎重的试验,但此项研究的成功使预防诸如禽流感病毒感染成为可能。
这项工作的研究小组由日本国立传染病研究所、北海道大学、崎玉医科大学和化学制品生产商日本化工企业日油株式会社组成。研究小组人工合成了与表面蛋白相比较难变异的病毒内部蛋白,并给这种蛋白附着特殊的脂质膜,制成了新型疫苗。新型疫苗以A苏埃型(H1N1亚型)、A香港型(H3N2亚型)流感病毒和H5N1型高致病禽流感病毒三者共有的内部蛋白为基础。接种新型疫苗的实验鼠感染上述3种病毒后,免疫细胞会攻击受到病毒感染的细胞。结果表明,实验鼠未出现症状,体内病毒的增殖也得到了抑制。研究小组成员,国立传染病研究所首席研究员内田哲也表示,在测试出人体最有效且安全的剂量后,这种疫苗将尽快用于临床。有消息称:英国牛津大学也在进行相同结构疫苗的研究[9]。
5结语
神经氨酸苷酶促进流感病毒从感染细胞中释放并在呼吸道内伸展。因此,抑制神经氨酸苷酶为抗病毒的重要靶点。进入21世纪以来,神经氨酸苷酶抑制剂类抗病毒药物及其应用有了新的发展。流感病毒“劫持”人体细胞的新机制,为抗流感病毒新药的研究提供了新思路。日本的研究小组开发的新型流感疫苗,不受流感病毒变异的影响,对各种类型和多种亚型流感病毒均有预防效果,用于临床将为预防和治疗流感开拓广阔的前景。
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[关键词]妊娠;艾滋病;母婴传播;三联抗病毒
[中图分类号] R512.91 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2017)04(c)-0081-03
[Abstract]Objective To explore the clinical effect of three antiviral drugs in the treatment of pregnancy with AIDS.Methods A total of 120 cases of pregnant women with AIDS were selected from January 2010 to December 2016 in Duanzhou area hospital of Zhaoqing city,they were divided into control group and observation group according to the random number table,each group had 60 cases.The control group was treated with Zidovudine Tablets and Lamivudine Tablets.The observation group was treated with Zidovudine Tablets,Lamivudine Tablets and Nevirapine Tablets.Statisticsand analysis with pregnancy,fetal survival,blocking effect and the occurrence of adverse reactions of the two groupswere compared.Results In this study,the follow-up rate was 100%.There were no significant differences in the mode of delivery and fetal survival between the two groups (P>0.05).The success rate of the observation group (100.00%) was significantly higher than that of the control group (91.67%) (P0.05).Conclusion The combination of Zidovudine Tablets,Lamivudine Tablets,Nevirapine Tablets can effectively reduce the probability of mother to child transmission of AIDS,and has a certain degree of safety.
[Key words]Pregnancy;AIDS;Mother to child transmission;Triple anti-virus
艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)又Q获得性免疫缺陷综合征,由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起[1]。AIDS患者的比例逐年增加,特别是女性AIDS患者,截止2011年达28.6%[2-3]。艾滋病母婴传播(mother to child transmission,MTCT)是导致儿童患AIDS的最主要途径之一,研究表明在15岁以下的儿童约有90%的AIDS感染者是通过MTCT获得,因此有效阻断AIDS的MTCT具有重大意义[4-6]。应用单一用药和二联抗病毒治疗的使用联合抗病毒药物阻断MTCT的效果有限,三联抗病毒疗法是治疗和阻断AIDS的MTCT阻断传播的有效方法[7-8]。本次探究主要探讨三种抗病毒药物联用治疗妊娠合并艾滋病的效果和安全性,现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2010年1月~2016年12月肇庆市端州辖区医院收治的妊娠合并艾滋病患者共120例,年龄22~35岁,平均(27.54±1.21)岁。将以上患者按照随机数字表法分为观察组和对照组,对照组60例,年龄23~35岁,平均(27.74±1.19)岁;观察组60例,年龄22~34岁,平均(27.39±1.20)岁。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已经获得我辖区医院伦理委员会批准。
1.2纳入及排除标准
本次研究的纳入标准:①年龄20~35岁;②确认为HIV感染患者[9];③自愿接受预防AIDS的MTCT的患者;④有完整的资料;⑤具有独立思考能及较好的依从性,同意接受治疗后随访;⑥均为单胎妊娠;⑦签署知情同意书。排除标准:①合并心脏病、妊娠高血压、妊娠糖尿病者;②合并肝炎、胰腺炎、外周神经炎等炎症者;③合并恶性肿瘤者;③有吸烟、酗酒习惯者。
1.3治疗方法
1.3.1药物联用方法
1.3.1.1对照组 使用齐多夫定片(AZT,浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20052420)、拉米夫定片(3TC,安徽贝克生物制药有限公司,国药准字H20103618)进行治疗[10],在孕13周开始服用,至产后1周,均为口服,用量为,AZT:300 mg/次,2次/d;3TC:150 mg/次,2次/d。新生儿出生后,在条件允许的情况下尽早口服AZT4 mg/kg,1次/12 h;奈韦拉平片(NVP,厦门美吉斯制药有限公司,国药准字H20058461)2 mg/kg,治疗6周。
1.3.1.2^察组 使用AZT、3TC联合NVP治疗[10],治疗时间为孕13周至产后1周,均为口服,用量为,AZT:300 mg/次,2次/d;3TC:150 mg/次,2次/d;NVP:200 mg/次,1次/d。新生儿出生后,在条件允许的情况下尽早口服抗病毒药物,用法用量及治疗时间与对照组相同。
1.3.2护理方法
两组产妇和胎儿进行相同的护理。在分娩时,尽可能减少胎儿接触产妇血液的情况发生,推荐使用剖宫产,若选择阴道分娩,要尽量避免生产时受到的损伤,若产妇有胎膜早破等情况,应进行择期剖宫产。分娩后,所有胎儿均进行人工喂养[11]。
1.4观察指标
①分娩方式与胎儿存活情况;②新生儿HIV感染情况,其具体检查方法为:在胎儿未满18个月前,应用两种不同的HIV核酸检验方法对新生儿进行检测,若两次检验均为阳性,则判定患儿感染HIV。阻断有效率=阴性新生儿例数/总例数×100%;③产妇不良反应发生情况,包括胃肠反应、头痛头晕、贫血、发热、皮疹;④新生儿不良反应发生情况,④新生儿窒息、新生儿死亡、足月小样儿。
1.5统计学处理
采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析,计量资料用均数±标准差(x±s)表示,两组间比较采用t检验;计数资料用率表示,组间比较采用χ2检验,以P
2结果
2.1两组分娩方式和胎儿存活情况的比较
两组胎儿均存活,存活率均为100%,两组存活率比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组分娩方式比较,差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。
2.2两组新生儿HIV感染情况的比较
本次研究随访率为100%,观察组阻断成功率显著高于对照组,P
2.3用药安全性的比较
两组产妇的不良反应发生率和新生儿不良反应的总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)(表3、4)。
3讨论
HIV感染是世界性的卫生问题,截止目前未发现治疗AIDS的有效药物,因此预防HIV的感染显得格外重要[12]。研究表明女性AIDS患者比例逐年升高,HIV产妇发生早产、自然流产以及围生胎儿死亡的概率显著高于正常产妇,并且HIV感染的产妇产生的胎儿由于MTCT感染HIV的概率在发展中国家为25%~35%,因此,阻断MTCT对于提高我国新生儿身体素质,减少AIDS对家庭的危害具有极大意义[13-14]。
临床上阻断AIDS MTCT的主要方法包括选择剖宫产、使用药物阻断以及人工喂养。随着研究的进展,三联抗病毒阻断方法被广泛应用于阻断MTCT[15-16]。研究表明,在安全助产以及完全人工喂养的情况下,MTCT的发生率可减少到1.65%[17]。本次研究结果显示,两组患者的分娩方式和胎儿存活情况无显著差异,因此两组患者的阻断效果比较差异具有统计学意义。联合应用两种抗病毒药物的MTCT总发生率(8.33%)显著高于联合应用三种抗病毒药物(0.00%),观察组的MTCT发生率较高,发生这种情况的原因可能有:①样本的范围不够广,样本数量不够大[18];②本次研究的患者服用抗病毒药物的时间较早,在孕13周进行治疗[19-20]。研究表明HIV感染孕妇的药物服用时间是影响阻断效果的重要原因之一,研究表明,在孕13周左右开始进行口服抗病毒药物的阻断效果显著提高,这也是本次研究选择在孕13周进行阻断的重要原因。
本次研究结果显示,两组HIV产妇的胃肠反应、头痛头晕、贫血、皮疹、发热的发生率无显著差异,并且发生新生儿窒息、新生儿死亡、足月小样儿的概率也无显著差异,不良反应的发生率与其他研究相似[21],本次不良反应发生情况较轻,经过妥善处理后均有显著改善。这说明联合使用三种药物阻断MTCR的不良反应发生率不高于联合使用两种药物,具有一定的安全性。
综上所述,联合使用AZT、3TC、NVP抗病毒药物可有效减少MTCT的发生概率,并且具有一定的安全性,值得临床推广。
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