炎症与代谢紊乱

中图分类号：R58 文献标识码：A 文章编号：1009_816X(2008)

Hotamisligil突破性地发现肥胖，胰岛素抵抗和炎症反应的联系。从而开启了创新性的研 究领域，并且改变了对慢性代谢性疾病的观点，由此可能发现对糖尿病和相关疾病如高血压 、冠心病和心脑血管病新的治疗手段。

1 代谢性炎症（Metaflammation）

代谢性炎症是由营养物和代谢过剩触发炎症的过程，其分子及信号通道相似传统（低度）的 炎症反应。为什么代谢性疾病如此普遍？为什么要与炎症过程相联系？

代谢系统和免疫系统是人类生存最基本的要素系统。很多代谢反应途径和免疫反应途径以及 营养素和病原体的感知系统，在物种进化的过程中呈高度保守（conserved）。因此，免疫 反应和代谢调节是高度整合的，任何一方的正常作用都依赖于另一方。这个相互作用的交界 面被认为是稳态机制的核心（a central homeostatic mechanism）；其功能失常可以导致 一些慢性代谢性疾病，特别是肥胖、2型糖尿病及心血管病的发生和聚集。所有这些疾患极 大地威胁全球人类的健康和安宁。

2 肥胖和糖尿病的炎症基础

全球肥胖流行，2000年约3亿，至2010年可达5亿，超重者将达10亿。与肥胖相关的疾病有胰岛素抵抗，2型糖尿病，脂肪肝，高血压，脂质异常和心血管疾患。早先 发现在肥胖，糖尿病和一些慢性炎症之间的联系，是脂肪组织中有过度表达的肿瘤坏死因子 （TNF_α）。过去认为脂肪组织只是简单的存储多余能量，近年来研究表明，脂肪细胞能产 生和调节多种代谢与激素信号分子，从而影响全身内分泌平衡；并且通过分泌多种脂肪细胞 因子，在致炎性反应能力上表现异常，产生胰岛素抵抗，这也是糖尿病发生的关键因素。肥 胖者白色脂肪组织中有明显TNF_α表达，后者是一种促炎细胞因子，通过激活不同的信号通 道，抑制胰岛素作用产生胰岛素抵抗。另一方面，脂肪组织与免疫反应有关，糖尿病患者脂 肪组织中巨噬细胞集聚增多，这也充分表明了代谢与炎症的联系，共同干预细胞免疫和代谢 功能。

3 肥胖和相关疾病的炎症反应途径和分子基础

连接炎症反应和胰岛素作用中起关键的分子途径，包括肥胖相关的丝/苏氨酸蛋白酶激活，c _Jun氨基末端激酶（JNK）激活，继而发生胰岛素受体信号受到抑制，后者是通过磷酸化胰 岛素受体底物（IRS_1）实现的。

炎症信号干扰胰岛素受体信号途径，受多种丝/苏氨酸蛋白酶的影响，而在肥胖和胰岛素抵 抗中，TNF激活JNK是处于中心地位。JNK基因缺乏的小鼠，很少发生肥胖和糖尿病。遗传学 证据也证实2型糖尿病和JNK 激活相关。

JNK激活除了受细胞因子作用外，还可由脂肪体（营养素），活性氧族ROS（Reactive Oxyge n species），或由内质网应激（Endoplasmic reticulum stress）所致,通过IRE_1（Inosi tol_requiring enzyme_1）使IRS_1与IRS_2相 继发生丝氨酸磷酸化，抑制胰岛素信号传导。同样的信号如PERK（PKR_like Endoplasmic_R eticulum Kinase核糖核酸依赖性蛋白激酶）和IKK（inhibitory kappa B kinase抑制性 κB激酶）的活化，使NF_κB激活，进入核内介导一系列的转录因子而抑制胰岛素的作用。J NK也可调节AP_1（Activator protein 1激活蛋白1）的转录因子作用。脂肪体（营养素）激 活转录因子的事件是介导核受体PPAR（per_oxisome proliferator_activated receptor过 氧化物酶体增殖物激活受体）及LXR（liver X receptor肝X受体）。在内质网应激中起分 子伴侣（chaperones）作用的FABP（Ftty acid binding protein脂肪酸结合蛋白）也可以 激活JNK。

迄今可见，IRS_1丝氨酸磷酸化发生致胰岛素抵抗，也是胰岛素作用缺失的关键。在肥胖和 糖尿病及相关疾病的发生，其炎症反应途径与分子基础的中心环节系JNK的调节作用所致。 胰岛素作用的抑制，也是整合应激和炎症反应分子信号通道的结果。

通过这些炎症性激酶（可抑制胰岛素作用），有些被称为分子介导蛋白（molecular Mediat or）的发现，提供洞悉重要的分子机制，描述炎症信号的性质，开启了治疗的新途径。

4 内质网应激和代谢性疾病

假说：引导改变JNK活性的信号，或应激反应的传播，或代谢性应激的变换，进入炎症性通 道；可能发生在细胞器（organelle）水平，并与胞质中信号通道相沟通。Hotamisligil等 最近的一些实验资料提示：内质网应激在肥胖和2型糖尿病的发生中，是整合炎症通道和胰 岛素作用的重要和最早的事件。内质网是――广泛联系的膜结构，其中集装各类初级和次级 分 泌性和膜蛋白，主使折叠，成熟，存储和它们的转运。未折叠或错误折叠蛋白被检出而由26 S proteasome（蛋白体酶）系统从ER中降介。未折叠蛋白，能源和营养物波动，缺氧，毒素 ，病毒感染及合成机能的过多需求等均会引起内质网腔道的搅乱和产生应激；在此情况下， ER激活未折叠蛋白反应（Unfold Protein Response UPR），以恢复细胞器相应的功能。UPR 信号主要通过ER上三个应激感知蛋白，即IRE_1，PERK和ATF_6（Acti_viting transcripti on factor 6转录激活因子_6）而起始，以消介内质网应激。其中IRE_1α及PERK 也可激活 IKK_NFκB途径，以及通过IRE_1α_JNK_AP_1激活而致促炎症细胞因子，如TNFα、IL_6以及 单核细胞化学趋化蛋白_1（MCP_1）等在脂肪组织内表达及产生增加。UPR也可促致氧化应激 ，并可能因UPR消介应激失败而导致细胞凋亡。

实验证明：在培养细胞和整体动物模型中，诱导的内质网应激能够造成IRE_1α介导的JNK激 活、胰岛素受体底物-1的丝氨酸磷酸化以及对胰岛素作用的抑制。在小鼠及人类UPR基因突 变，破坏内质网动态平衡和发生糖尿病；内质网应激在肥胖、2型糖尿病、脂肪肝和动脉粥 样硬化中起关键作用。为了检验这些假说，用保留或敲除XBP_1（X盒结合蛋白_1：为细胞核 蛋白对基因转录进行正或负调节）的转基因小鼠模型来减少或增加其内质网功能的贮备；并 证实XBP_1缺乏可导致胰岛素抵抗和糖尿病的发生。同样，在ob/ob小鼠，用化学的分子伴侣 （chemical chaperones）如TUDCA（taurine_Conjugated ursodeoxycholic acid牛磺酸_ 结合熊果去氧胆酸）和PBA（4_Phenyl butyric，4_苯丁酸）处理，阻止目标蛋白的错误折 叠，脂肪组织JNK减少，细胞因子表达下降。内质网应激的假说，提供对抗慢性代谢性疾病 新的治疗策略。

5 代谢（营养物）与炎症（病原体）在进化和调节中有共同的整合作用

在果蝇（Drosophila melanogaster）的脂肪体（单一的功能单位）就有类似于人类的脂肪 细胞、肝脏和免疫系统，对代谢及炎症反应的整合作用。随着生物体的进化，代谢途径和炎 症反应在多个水平上进行交叉对话，在慢性应激条件下，这些途径上的相互作用，可以导致 代谢失调。是什么因素防止由“正常”营养物暴露和变动所产生的炎症反应？Wellen等发 现在小鼠脂肪细胞中存在着六跨膜蛋白STAMP2（Six_transmembrane protein of prostate 2），是协调营养物和炎症反应，使代谢达到动态平衡的重要因素。在ob/ob小鼠内脏脂肪组 织 中STAMP2显著减少。STAMP2剔除的鼠，内脏脂肪组织中炎症因子表达增加，产生胰岛素抵抗 ，葡萄糖耐量降低，脂质异常，脂肪肝和炎症与氧化应激，造成自发性代谢综合症。由此可 见，机体在进化过程中产生STAMP2参与代谢和炎症反应共同的整合作用，使内环境趋于稳定 。

6 治疗靶点

从代谢和炎症二者的交界面来寻找其治疗靶点，可从肽类（peptides）和脂质介导的两类通 道着手；前者有细胞因子，趋化因子及其受体。己知抗TNF或抗CCR2（抗趋化因子受体）的 效果有限；因而认为处理更为中心的位点可能更为有益。有报道针对JNK_IKK通道，用高剂 量水杨酸抑制IKK在肥胖小鼠和糖尿病患者可以改善葡萄糖代谢。针对JNK靶点在用抑制肽类 ，合成小分子抑制剂或RNA干扰技术（RNAi），在不同小鼠模型显示有改善胰岛素作用。在 脂质相关的信号通道方面，用噻唑烷二酮（thiazolidinediones TZDs）取得效果，如PPAR γ配体作为胰岛素增敏剂，可以调节脂质代谢和抗炎效应。

通过研究细胞中脂肪酸介导的转录调节，以及脂肪酸结合蛋白（FABP）的生物学作用，逐步 了介饮食取向和这些疾病的关系。通过建立动物模型，目前已经证实FABP是代谢综合症中很 多成份如肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病的核心因素。

小鼠模型显示一种口服活性小分子FABP4抑制剂，对治疗严重动脉粥样硬化和2型糖尿病有效 ；并通过其药物的靶向特异性，可了解其在代谢途径和炎症反应途径中的作用机制，最终可 能产生出一些有效预防和治疗2型糖尿病以及与代谢有关的心脑血管疾病的新药。

参考文献(略)

〔专家简介〕张继业，男，浙江省人民医院主任医师。原浙 江医科大学兼职教授，省医学会心血管学会委员，《心脑血管防治》副总编，享受国务院特 殊津贴 。曾就读于上海圣约翰大学医学院、毕业于上海第二医院大学。从事心内科医疗、教学、教 研工作数十年。对心血管疾病、高血压、冠心病及老年性疾病有较深的造诣，在国内首次将 “蝮蛇毒去纤酶应用于冠心病和脑血管疾病”研究，荣获省科技成果奖。