神经系统中富含亮氨酸重复结构的蛋白

【关键词】 神经系统；富亮氨酸重复；蛋白相互作用；功能

【摘要】 从细菌到哺乳动物，多种物种的神经系统内都存在有一3D结构为马蹄形的富亮氨酸重复结构（LRR）蛋白，其主要在信号转导，细胞黏连，神经系统发育等过程中起作用. 过去的几年内，在无脊椎动物及脊椎动物神经系统内发现了许多具LRRs的蛋白，它们参与了多种神经生理活动. 对这些蛋白的功能作进一步分析，有助于揭示该蛋白家族的分子作用机制，并对进一步认识神经系统的发育等重要生理活动有所裨益.

【关键词】 神经系统；富亮氨酸重复；蛋白相互作用；功能

随着对神经系统发育研究的进展,目前发现了多种参与神经系统发育的基因、蛋白，近几年内，在研究神经系统发育的过程中发现在果蝇及一些脊椎动物神经系统内的多种蛋白均具有相同的结构域富亮氨酸重复结构域，目前已发现20多种具富亮氨酸重复结构域的蛋白存在于神经系统内.

富亮氨酸重复结构（Leucinerich repeats，LRRs）是于1985年首次发现存在于人血清中一种未知功能的糖蛋白，富亮氨酸α2糖蛋白（leucienrich α2glycoprotein） ［1］,目前已在多种组织中的60多个功能相异及细胞定位不同的蛋白中发现了富亮氨酸重复结构.

富亮氨酸重复结构不同于被广泛认识的亮氨酸拉链结构. 亮氨酸拉链存在于寡聚蛋白中，包括许多DNA结合蛋白，如cfos和cjun原癌基因产物. 亮氨酸拉链由重复的7个氨基酸残基构成，亮氨酸位于第7位氨基酸上. 这些亮氨酸位于其构成的α螺旋一侧，其侧链向外伸出，构成状如齿形排列的半拉链，与其异源的互补α螺旋接触后，可借助侧链疏水错对插，形成具有稳定卷曲螺旋结构的二聚体，即亮氨酸拉链［2］. 富亮氨酸重复结构与富亮氨酸拉链唯一相似之处在于，两者的保守亮氨酸残基间都具有特定的间隔，并且这些亮氨酸无法被其他疏水性氨基酸所替代. 然而两者间亮氨酸残基间的距离不同，只有在羧基端（C端）的LRRs中的特定亮氨酸之间间隔有7个氨基酸. LRRs与亮氨酸拉链中的亮氨酸功能也完全不同，亮氨酸拉链中的亮氨酸残基参与了亮氨酸拉链的寡聚化形成，而LRR中亮氨酸只参与了结构构成，并不直接参与蛋白之间的作用.

对含有LRRs蛋白的一级结构分析显示，LRRs 通常呈连续分布，有的蛋白只含有一个LRR，如血小板糖蛋白Ibβ，有的蛋白则含有多个LRR基序（motif），如Chaoptin则含有30个连续LRRs［3］. 不同蛋白中LRRs结构长度可变，通常含有20~29个氨基酸残基，其中最常见的LRR结构含有24个氨基酸残基，它们都含有一个长度为11个氨基酸残基的保守序列，排列为LxxLxLxxN/CxL(“x”可为任意氨基酸)，其中第1，4，6，11位氨基酸通常为亮氨酸(Leu)或其他脂肪族氨基酸，第9位氨基酸为天冬氨酸Asp或半光胺酸Cys［3］. 结构研究显示LRRs的排列越规则其3D结构也越规则. 当1，4，6，11位上的Leu被其他疏水性氨基酸如异亮氨酸，缬氨酸或苯丙氨酸所代替时，LRRs重复结构会变得不规则［4］.

人们对LRRs 3D结构的认识来自对猪肝脏核糖核酸酶抑制因子（Ribonuclease Inhibitor, RI）X射线衍射分析［5］. RI为一种胞浆蛋白，其几乎完全由15个连续的LRRs结构组成，它可与包括催化位点在内的核糖核酸酶表面的大部分区域牢固结合，从而起到抑制核糖核酸酶对RNA的剪切作用. 对核糖核酸酶抑制因子晶体结构的研究揭示了LRR连续重复的3D结构构成，每一个独立的亮氨酸重复构成一个独立的βα单位，由一个短的β折叠和一个α螺旋组成，两者近乎平行排列. 另外，每个连续重复的α螺旋围绕一个共同的轴，彼此也近乎平行地排列，构成一个弯曲的马蹄形结构的外层，β折叠围绕此轴平行排列为β片层结构构成马蹄结构的内层（图1）.

正是LRR蛋白的这种马蹄状结构的特性，使得其容易和较小的球状蛋白相结合，并可增强它们之间的亲和力和相互作用. 目前已知的LRR蛋白除具有重复结构的相似处之外，其另一个共同的特点就是富含亮氨酸重复序列蛋白质的LRR结构域为与其他蛋白相互作用的结合区. LRR蛋白主要在信号转导，细胞黏连，发育，DNA修复、重组、转录，以及RNA加工等方面起作用. 它们分布广泛，从细菌到哺乳动物中都有存在，并且在多种组织以至细胞器中也有发现. 过去的几年内，在无脊椎动物及脊椎动物神经系统内发现了多种具LRRs的蛋白(表1). 而我们最感兴趣的正是这些存在于神经系统内的LRR蛋白.表1神经系统中含有富亮氨酸重复结构的蛋白（略）

我们对上述这些蛋白进行了初步的结构及功能域分析，以及细胞定位分析，结果显示这些蛋白中绝大部分位于细胞膜上，只有Slit蛋白分泌到胞外，LANP蛋白定位到核内（图2），在整个蛋白序列中，LRR 结构域均位于蛋白的N端且占整个蛋白结构的绝大部分. 它们通过LRR结构与相应的配体或受体蛋白结合、相互作用，从而在胚胎发育，神经发育，细胞极化，基因表达调控，信号转导等方面发挥作用.

将上述蛋白与典型的LRR蛋白核酶/血管生成素抑制因子一同进行系统进化分析，结果显示，这些富含LRR结构域的蛋白主要分为三个系统发生群. 不同种属来源的LRR结构域散布于这三个系统发生群中，揭示这些蛋白有可能由一个或几个共同的祖先进化而来(图3).

上述发现的LRR蛋白有多种位于果蝇（Drosophila）的神经系统内，它们大多参与细胞细胞相互作用，多作为细胞黏连分子，在神经发育过程中扮演重要角色. 我们在这里对上述蛋白进行一下简单的介绍.

Toll

果蝇Toll基因编码一个跨膜蛋白,由803个氨基酸组成的19个富含亮氨酸重复序列的胞外区、跨膜区和269个氨基酸组成的胞内区构成. 其中,17个潜在的糖基化位点和17个半胱氨酸残基均分布于胞外 (图2). 自合子期起，Toll蛋白表达贯穿于果蝇胚胎发育的整个过程，其主要分布于胚胎的腹侧，在胚胎发育的后期，主要使肌肉组织形成的过程中，其表达量明显升高. 当RP3或其他运动神经元生长锥伸经肌细胞时，生长锥表面会表达大量Toll蛋白，其作用为支配突触末梢的肌细胞，当神经肌肉接头形成后，Toll表达量随之下降. 在Toll缺失突变体中，RP3生长锥有时会错误支配非目的靶肌细胞. 此外，在非Toll表达期人为表达Toll蛋白，虽然能促使生长锥到达正确的目的细胞，但是会抑制神经肌肉接头的形成. 因此认为，Toll局部作用并制约特定运动神经元生长锥支配其目的细胞，其时空表达调控对其在胚胎发育过程中的作用十分重要［6］.

Slit

在果蝇、线虫、大鼠和人类等均发现Slit基因的存在，它是由发育期神经管的腹侧中线胶质细胞分泌的一组Mr为170000~190000的分泌型糖蛋白，分布于胶质细胞表面并在所有中枢神经系统轴突表面低水平表达，如果缺乏会导致纵行传导路和交叉(连合)神经元轴突在中线的异常聚集. 其结构从氨基末端到羧基末端有一段N端短的信号肽序列，4个富亮氨酸重复(LRRs)序列,7～9个EGF重复序列,一个层粘素(laminin) G序列和一个C末端富含的胱氨酸的序列，相对于EGF或G序列，LRR结构域几乎构成了Slit蛋白的绝大部分结构. Slit可结合于轴突及生长锥表面的3种Roundabout受体（Robo，Robo2，Robo3）（图2），研究表明，Slit/ Robo参与多种轴突导向过程，其主要功能在于对轴突的排斥性导向作用，并能促进轴突的分枝和延伸及引导神经细胞的迁移［7］.

体外研究表明，LRR结构域是Slit作为排斥信号的必需结构. 编码LRR结构域的单个氨基酸发生点突变即可降低Slit的排斥作用，转基因显示主要是该结构域影响轴突的导向. 实验证明，Slit和Robo的结合及排斥作用需要LRR结构域的存在，LRR缺失后，Slit无法与Robo相结合［8］.

Connectin

果蝇Connectin蛋白,属于具有LRR重复的细胞细胞黏附分子家族,它含有一个信号肽，10个LRR结构域，依靠糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞外膜上（图2），可作为吸引或排斥特定神经细胞的分子,参与运动神经元生长锥导向及突触形成. 在中枢神经系统，Connectin最初表达于果蝇腹侧的8块肌肉组织以及支配这些肌肉的运动神经元表面，以及沿运动神经元轴突伸展路径上的胶质细胞表面. 在突触形成过程中，Connectin蛋白定位于神经肌肉接头形成时的突触上，突触形成后，则检测不到Connectin的表达. 此外，Connectin还具有促使同型细胞黏连的作用，在肌肉发育的早期表达于成肌细胞，并促使这些成肌细胞成束化. 在运动神经元的轴突生长锥延伸经过外周神经系统时，Connectin蛋白还表达于两种胶质细胞PG1和PG3内. Connectin主要通过同型细胞黏附，协调细胞间相互作用，从而在靶位点识别中起到重要作用［9］.

Capricious

在果蝇胚胎发育后期，运动神经元轴突生长锥到达靶目标区域时，会一度搜寻多个可能的靶位点的肌细胞表面，但只会和其中的一个正确靶细胞建立稳定的突触联系，果蝇体内Capricious（caps）基因即调控此过程. caps编码一含有14个LRRs结构域的跨膜蛋白，其胞外区几乎完全由14个LRRs及其N端、C端侧翼结构构成（图2）. CAPS蛋白定位于发育期的运动神经元表面，在神经肌肉接头形成过程中，caps表达于很少数目的突触后靶目标肌肉中，以及表达于支配这些肌肉的运动神经元中. 体内研究显示，当位于其第一个外显子内蹬LRRs编码区缺失突变后，运动神经元对靶目标选择的特异性就会发生改变，显示caps具有调控特异性突触形成的作用，其可能通过LRRs结构域调控突触靶位点的识别［10］.

Tartan

果蝇Tartan蛋白为一跨膜蛋白，胞外区由10个LRR结构域及其N端，C端侧翼结构组成，占整个蛋白结构的绝大部分，近接为跨膜区和短的胞内区. Tartan的表达与果蝇胚胎幼虫分节发育，神经发生相关，它参与了神经母细胞，感觉母细胞以及外周神经的形成过程，其表达几乎贯穿了胚胎发育的整个过程. tartan等位基因缺失突变体会导致隐性致死，造成周围感觉器官内细胞位置和数目的缺陷，影响外周神经的投射，并造成中枢神经系统内神经连合的组织错误. 其缺失突变还可影响到肌肉组织的排列［11］.

Chaoptin

果蝇Chaoptin蛋白是目前发现的具有LRR结构域最多的蛋白，其几乎完全由41个串联的LRR结构域组成（图2）. 其作为一种特异性细胞黏附分子，为光感神经元特异性的黏附分子，在成体果蝇复眼中，Chaoptin表达于光感神经元胞体、轴突，起光导作用的微绒毛，以及视神经纤维的细胞膜上，它还表达于单眼及果蝇幼虫的光感组织中，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上. 其功能是作为细胞黏附分子，参与视神经的发育过程，尤其是对视杆微绒毛的排列组成发挥作用［12］.

Kekkon

kekkon基因家族的两个产物Kek1和Kek2均为跨膜蛋白，二者的胞内区差别较大，只有19%同源性，而胞外区相同，均含有6个LRR结构和一个C2型免疫球蛋白结构域（图 2），这两种结构域均能介导蛋白蛋白间相互作用. 两者在胚胎发育过程CNS多种神经元内都有表达. 作为细胞黏合和信号分子，它们可能参与了胚胎CNS神经元的分化，通过其细胞细胞间相互作用功能，使得神经元在分化过程中能够识别相邻细胞及分子，从而引导轴突生长及导向［13］.

近20年来，随着对LRR家族蛋白研究的深入，在高等的脊椎动物，包括哺乳动物体内也发现了多种LRR家族新成员.

Trk

神经营养素（NTs）高亲和性受体Trk为原癌基因trk编码的跨膜蛋白，其包含有与配体结合的胞外区，跨膜区和胞内酪氨酸蛋白激酶三部分. NTs的信号主要是通过Trk家族酪氨酸蛋白激酶受体到达神经元的. NTs各个因子特异地识别Trk家族特定的酪氨酸蛋白激酶受体：NGF特异地识别TrkA，BDNF、NT4特异地识别TrkB，NT3识别TrkC. 所有Trk家族受体胞外区包括3个串联的LRR结构域及其N端和C端富含半胱氨酸的侧翼结构，紧接2个Ig样结构. 而第二个LRR motif正是与神经营养因子结合的位点（图 2）. 实验表明，单独的一个由24个氨基酸残基构成的LRR结构多肽可高效结合NGF，阻碍NGF结合于TrkA胞外的相应区域. TrkB受体上的相应的第二个LRR结构域也具有特异性结合BDNF，NT4的作用［14］.

LANP

Leucinerich acidic nuclear protein （LANP）是酸性富亮氨酸白，包括247个氨基酸，含两种不同的结构域，其中N端为5个串联的LRR结构域，C端结构域为第105~247位氨基酸残基，为一段富含酸性氨基酸天冬氨酸和谷氨酸的高度重复序列并包含一段核定位信号（图2）. LANP广泛分布于大鼠的中枢神经系统内，尤以小脑分布最多，免疫组化研究表明，该蛋白主要位于小脑蒲肯野细胞核内. 其表达量在出生后发育前期一度升高，在大鼠出生后第7天，该基因mRNA在小脑外粒层及蒲肯野细胞内适度表达，而在内粒层细胞内弱表达. 在出生后第2周，该基因在上述细胞内，尤其是蒲肯野细胞内表达量升高，出生3wk后回落到成体表达水平. 从该蛋白的上述生物学特性推测，LANP有可能在小脑神经元分化过程中起信号转导作用［15］.

NgR

NgR为轴突生长抑制性蛋白Nogo的受体，其含有473个氨基酸，氨基端有一易位信号序列，其后为8个富含亮氨酸的重复区（LRR）和1个LRRC末端区（LRRCT）（图2）. 作为一个糖基醇磷脂结合蛋白，NgR并不跨越细胞膜，其信号的转导必然要激活其他跨膜受体. 实验表明：CNS髓磷脂中另外2种轴突生长抑制性蛋白MAG与OMgp均通过NgR及与其相连的受体复合物发挥作用. Nogo66与MAG结合于NgR的不同位点上，而Nogo66与OMgp在NgR上的结合位点有重叠，故二者存在竞争. NgR似乎是CNS髓磷脂中各种轴突生长抑制性蛋白发挥作用的集中点［16］.

OMgp

OMgp(少突胶质细胞/髓鞘糖蛋白)是Mr为110000的糖蛋白,由440个氨基酸组成,通过GPI锚定在髓鞘膜外层. OMgp由四个结构域组成,即氨基端一个较短的富含半胱氨酸的基序,7个富含亮氨酸的串联重复序列,一个丝/苏氨酸富含区和一个疏水的羧基端片段［17］（图2）. OMgp表达在CNS髓鞘、培养的少突胶质细胞表面以及外周神经的节旁区部分神经元上. 它具有诱使生长锥溃变和抑制神经突起再生的作用，这一作用是通过与nogo66等神经再生抑制因子竞争结合同一受体NgR而实现的. 有实验表明，在OMgp与NgR的黏附结合过程中，OMgp的亮氨酸富集重复结构域是必需的，只有含该结构域的OMgp蛋白片段才能黏附表达有NgR的CHO细胞，并抑制神经突起的生长［18］. 另有实验证明，去除了LRR的OMgp失去了对COS7细胞的生长抑制功能［19］. 因此推测OMgp LRR结构域有可能在CNS损伤后神经生长抑制过程中起重要作用.

LINGO

其基因染色体定位为15q24.3,被命名为“LINGO1”(LRR and Ig domain containing Nogo receptor interacting protein)即“含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白结构域的Nogo受体作用蛋白”. LINGO为脑专有蛋白,高表达于脑内,与NgR1共分布;在脊髓中低水平表达,但不存在于机体其他组织. LINGO有四个异构体,LINGO1是主要活性分子,含12个富含亮氨酸的重复序列(12 leucine rich repeats, LRR),一个免疫球蛋白结构域,一个跨膜结构域和一个较短的胞质区（图2）. 胞质区上第591位氨基酸残基磷酸化是其发挥活性的结构基础. 在生物体内,LINGO1， NgR1和p75以复合体形式存在于神经元细胞膜,被神经再生抑制因子活化后,共同完成对RhoA的激活,以实现对轴突生长的抑制作用［20］.

Alivin 1

Alivin 1在小鼠和人体神经细胞内都有表达，Alivin 1蛋白结构类似于Kek和Trk家族蛋白，也为一跨膜蛋白，胞外区含有7个LRR结构域，1个IgC2样环状结构域（图2），它在神经元被激活后表达，可促进神经元存活. Alivin 1基因mRNA的表达受电压门控Ca2+通道引起的Ca2+内流所调控，Ca2+浓度升高可引起该基因上调表达，其表达与去极化依赖的细胞存活和NMDA依赖的细胞存活相关，当河豚毒素阻断自发点位后，其在神经元内的表达也受到抑制. 因此该基因的表达是与神经活化状态相关的. 此外，在濒死细胞内该蛋白表达量明显低于正常水平，而高表达该基因可促进凋亡细胞的存活［21］.

NGL1

NGL1为NetrinG1蛋白配体，而NetrinG1是轴突导向分子Netrin家族的一个成员. NGL1为一含640个氨基酸残基的跨膜蛋白，其胞外区占整个蛋白结构的绝大部分，含有9个LRR结构域，外加两侧的LRR N端和C端结构，后接一个Ig结构域，其胞内区仅有92个氨基酸残基（图2）. NGL1通过LRR结构域与NetrinG1特异性相互作用. NetrinG1高度表达于丘脑神经元轴突中，而NGL1在其投射的中间和最终靶目标区纹状体和大脑皮层中表达量最高. 在体实验表明，NGL1可结合在发育期的丘脑轴突表面受体上，促进胚胎丘脑轴突的生长，而游离的NGL1胞外区可显著抑制发育期丘脑轴突在鸡胚前脑内的生长［22］.

LIG1

LIG1为一膜糖蛋白（含1091个氨基酸残基），其胞外区（794个氨基酸残基）包括一个信号肽，15个LRR结构域，3个Ig样结构域，跨膜区由23个氨基酸残基组成，胞内区有274个氨基酸残基（图2）. LIG1主要表达于小鼠脑中，尤其是小脑和嗅球内胶质细胞，此外在小鼠胚胎瘤P19细胞分化为神经元样细胞过程中，其表达水平明显升高. 根据LIG1结构和表达特征分析，LIG1很可能作为胶质细胞表面的细胞特异性黏附分子或受体，在神经系统发育，胶质细胞分化，以及神经功能的维持等方面发挥功能［23］.

近年来，又有多种含LRR结构的蛋白在神经系统内被发现，如Pal［24］，含有5个LRR结构域和1个Ig结构域，表达于视网膜光感细胞中；AMIGO［25］，含有6个LRR结构域及1个Ig结构域，存在于大脑和小脑中，参与轴突束的发育过程；GAC1［26］含12个LRR结构域及1个Ig结构域，主要表达于神经胶质瘤中；NLRR1/2/3［27-28］，含有11个LRR结构域，在神经系统发育和再生过程中发挥作用；zfNLRR［29］含有12个LRR结构域及1个Ig结构域，参与斑马鱼神经系统损伤修复过程.

综上所述，自从20世纪80年代在α2糖蛋白内发现LRR结构域以来，所发现的含LRR蛋白已达数十种，它们构成了LRR蛋白家族，参与了多种生物进程，如有的作为细胞黏附分子，有的作为跨膜受体，还有一些是可溶性的结合蛋白或配体. 对于上述这些主要表达于神经系统内的LRR蛋白来说，它们更多的在神经生理活动中扮演重要角色. 如NgR,OMpg之于轴突生长抑制，Alivin1之于神经元存活，以及Slit之于轴突导向，等等. 对于为什么神经系统内存在这么多的具LRR结构的蛋白？它们在神经系统内的作用是什么？它们是如何发挥生理作用的？这些问题都有待于我们在今后去作出解答.

相信随着现代分子生物学技术的发展，尤其是蛋白相互作用技术的发展，我们今后有可能在更深层次上探讨存在于神经系统内的这些LRR蛋白的功能，这将有助于揭示该蛋白家族的分子作用机制，并对进一步认识神经系统的发育等重要生理活动有所裨益.

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