口腔粘膜下纤维化的研究进展

【关键词】口腔粘膜下纤维化；研究进展

【中图分类号】R781.5 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8517（2013）10-0060-02

口腔粘膜下纤维性变或成口腔黏膜下纤维化（oral sub-mucous fibrosis，OSF）是一种慢性、隐匿性、且具有癌变倾向的口腔黏膜疾病。好发于30～50岁中年人，OSF给患者带来了肉体的痛苦和功能障碍，目前世界卫生组织（WHO）已将OSF列为癌前状态。现就OSF的致病因素及治疗方面做一综述。

1、致病因素

OSF的病因不明，目前普遍观点认为是由多种因素共同作用的结果。主要包括：咀嚼槟榔、遗传因素、免疫因素、发病相关性基因、营养缺乏等。尤其咀嚼槟榔是OSF的主要致病因素。

1.1 咀嚼槟榔 槟榔对口腔黏膜的危害主要是：粗纤维对黏膜的机械刺激，造成微创伤；化学成分对黏膜的刺激；对细胞产生毒性作用；促进胶原合成等，早期的刺激导致了口腔黏膜的进一步萎缩和溃疡，持续的组织炎症导致了癌和组织的纤维化。槟榔导致OSF的机制主要是通过胶原合成通路和胶原降解通路实现的。过量的胶原形成和胶原的降解减少导致了口腔组织中胶原纤维的沉积，从而导致了口腔黏膜的纤维性变。

国际癌症研究署认为槟榔咀嚼物是I级致癌物，槟榔碱本身可诱导姐妹染色体交换染色体突变及细胞多种类型的微核变化，槟榔的致癌成分还可诱导基因发生突变，如抑癌基因失活、癌基因激活，最终导致癌变发生。所有的OSF患者都咀嚼槟榔，还没有发现未咀嚼槟榔者患OSF。

1.2 胶原相关性基因 OSF的致病过程是一个多因素多通路的复杂事件。Li等研究发现，LOR、COMP、CXCL9基因在OSF组织中高表达，而KRTI9和CYP 3A5基因在OSF组织中低表达；这5个新OSF靶标基因的发现提示，OSF的发病机制可能与OSF细胞防御能力增加、胶原合成异常、免疫炎症反应增强、上皮更新能力下降和细胞解毒能力降低有着紧密关系，从而解释了OSF中组织病理改变的部分问题。

1.3 营养因素 维生素A、B、C的缺乏，低血清铁、硒、高血清锌、铜是OSF易感性增高的重要因素。咀嚼槟榔者唾液及口腔黏膜中铜的含量显著比不咀嚼槟榔者高，从而促使赖氨酸氧化酶（LOX）的活性上调，进而，LOX促进胶原纤维的增生。

1.4 免疫因素 研究发现，OSF上皮下结缔组织中T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞明显增加，且以CD4淋巴细胞占优势，CD4/CD8比值增大，OSF血清中促纤维化细胞因子IL-1α、IL--lβ、IL一6、TGFβl、TNF等水平明显增高，抗纤维化的细胞因子干扰素-γ等明显减少，因此我们认为黏膜的纤维化可能与槟榔生物碱等外源性抗原刺激所致的变态反应有关。

1.5 遗传因素 研究发现，OSF患者中HLA-A10、DR3、DR7、HLA-B76表型，HLA-B48/Cw7、-B51/Cw7、-B62/Cw7单倍型发生频率较高，外周血淋巴细胞姐妹染色体交换频率（sCE）显著高于对照组。

2、治疗

2.1 药物治疗 常用的药物主要有免疫制剂、血管扩张剂、抗氧化剂、酶类、营养制剂。

2.1.1 免疫制剂 糖皮质激素有：氢化可的松、曲安西龙、倍他米松和地塞米松、干扰素-γ、免疫牛奶、胎盘提取物、左旋咪唑等。

2.1.2 血管扩张剂 常用的有左旋咪唑、丁咯地尔、盐酸布酚宁、茶色素。

2.1.3 抗氧化剂：维生素E、β胡萝卜素、番茄红素等。

2.1.4 酶类 胶原酶、透明质酸酶、糜蛋白酶。

2.1.5 营养制剂 人为补充大量的维生素（维生素A、B、C）及微量元素（锌剂、镁制剂）。

2.2 高压氧 OSF会伴随着局部组织缺血、缺氧及营养障碍。高压氧可提高动脉血氧分压，增加血氧含量，还可加速病变区新血管形成和侧枝循环的建立，从根本上改善局部供血、供氧，加速病变组织的修复，达到治疗OSF的目的。

2.3 物理疗法 物理疗法主要是改善OSF患者不同程度的张口受限。一般是在上下切牙之间放置压舌板（数目根据张口度决定，以获得患者最大张口度并且无痛为标准），每次1 min，每天5次，并根据患者耐受情况5～10天增加1块压舌板，4个月后患者的张口度明显增加。

2.4 手术治疗 手术治疗主要是切除病变区纤维条索，改善患者严重的张口受限。由于单纯切除后会造成组织缺损，需再移植组织覆盖创面。可用于移植的组织包括口外邻近皮瓣、颞浅筋膜带蒂皮瓣、鼻唇沟瓣、舌组织瓣、腭岛状瓣、桡前臂游离皮瓣和股外侧皮瓣，这些瓣仅能在短期内缓解张口受限，术后容易复发，而颊脂垫瓣、硅胶膜、人造皮瓣效果要优于前者。另外术后应采用压舌板、支架等物理治疗来防止复发。

2.5 中药治疗 中医学认为，OSF主要是由于嗜食辛辣燥热之品，温热邪毒郁积局部，引起局部气血不畅，日久气滞血瘀而成。故临床上大多采用活血化瘀法治疗。常采用小剂量泼尼松龙与丹参注射液联合应用、雷公藤或是复方制剂丹玄口康（丹参、当归、红花活血化瘀，生黄芪益气扶正，生地、玄参养阴清热，白花蛇舌草解毒散瘀，薄荷辛凉爽口，疏散风热）治疗OSF疗效明显优于西药对照组。

总之，OSF是多因素导致的自身免疫系统疾病，发病机制目前尚未清楚。在治疗方面也是多种方法相结合，但不管采取何种方法，首先应当戒除咀嚼槟榔的习惯，并且局部给药

因其作用直接、给药集中、用量相对减少而优于全身用药。

综上所述，OSF是世界卫生组织公认的癌前状态，它的发病与喜好咀嚼槟榔有很密切多的关系。由于目前对其发病机制尚未完全清楚，在临床治疗中也有少部分会转化成癌症，相信随着医疗水平的不断进步，细胞分子及分子生物学研究的不断深入，完全预防疾病的发生发展已成为可能。