神经保护剂在缺血性脑卒中的应用现状

[摘要] 脑卒中是威胁人类健康的三大疾病之一，具有高患病率、高复发率、高致残率、高死亡率的特点，目前已经成为我国人口死亡和致残的第一位原因，急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）是最常见的卒中类型。神经保护剂可减小脑梗死面积，无溶栓、抗凝治疗出血的并发症，没有严格的时间限制等优势，使得早期治疗成为可能，但治疗的疗效没有得到很好的循证医学证据支持。本文探讨了各国神经保护剂的指南推荐情况与我国生产应用现状及医保报销情况，发现绝大多数神经保护剂在各国都未做推荐，但我国存在广泛应用的现象，期望此文给临床医生合理使用神经保护剂和医保政策的制订提供参考。

[关键词] 缺血性脑卒中；神经保护剂；指南推荐；合理应用；医保政策

[中图分类号] R742 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）09（c）-0067-04

[Abstract] Stroke is one of the three major diseases that threat human health. The diseases were with high prevalence， high recurrence rate and high morbidity and mortality rate. It was reported that stroke had become the top one reason of death and disability in China. Acute ischemic stroke （acute cerebral infarction） is the most common type of stroke. The nerve protective medications can reduce cerebellar infarction areas and without side effects such as bleeding complications caused by anticoagulation. Meantime， there were no strict time limit and other disadvantages during the treatment. This article consults the neural protection guidelines and system review the recommended situations and application in the treatment of stroke. And it is also reviewed the medications usage in our country. According to our research， it is found that the nerve protection agents in our countries do not make recommendations， but there were wide spread applications in our country. Through this article， it is hoped to provide a reference for clinical doctor to rational use of nerve protective agent， and supply evidence for the establishment of medical insurance policy.

[Key words] Ischemic stroke； Neuroprotective agents； Guideline recommend； Rational drug use； Policy of medical insurance

在过去的十年中，卒中是世界范围内第二位导致死亡和引发长期且严重的神经系统疾病的原因[1]，到2020年卒中治疗费用将达到所有疾病负担的6.2%。最新的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》明确指出，急性缺血性脑卒异性治疗的主要手段为：第一，改善脑血循环，进行血管再通，迅速复流以挽救缺血半暗带；第二，神经保护，减少再灌注损伤、抑制缺血级联反应以减轻神经功能缺损。近20多年来国际上进行了多种神经保护剂研究，基础研究和动物实验结果十分令人鼓舞，但临床试验尚未取得满意结果，截至目前为止尚没有一个公认的、被指南所推荐的药物，神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实（我国I级推荐，B级证据），其探索工作仍任重而道远。鉴于神经保护剂在国内临床的大量应用、费用偏高，且国内外指南推荐存在分歧，因此本研究通过调查实际临床使用情况，并参考各国指南推荐，评价药物使用的合理性。通过调查药品的医保信息及分析实际消费金额等相关药物利用指数情况，为现行神经保护剂医保目录、合理配置医保基金提供基础参考数据，为进一步自行开展上述药物的安全性与有效性评价打好基础。

1 神经保护剂的作用机制与分类

当脑缺血发生后， 会出现一系列缺血瀑布反应，包括：细胞内钙离子超载、兴奋性氨基酸释放、各种酶的激活、自由基的形成、再灌注伴随的炎性反应等。最后，由于激活细胞凋亡基因导致细胞程序性死亡，使缺血性半暗带区最终与坏死融合。神经保护是指在急性缺血性脑卒中的治疗中，阻止缺血后引起的脑组织一系列的病理及生化反应， 干扰缺血瀑布反应的各个环节，延长神经元存活的药物或措施。令人遗憾的是，尽管有前期令人鼓舞的临床前实验结果，但大量的神经保护药物在Ⅱ/Ⅲ期临床实验中没能证实有效。然而，一些在临床中使用的药物已经被证实有一定神经保护作用，并且已经用于治疗和预防脑卒中。主要分为以下几种类型：钙离子拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、自由基清除剂、细胞膜稳定剂、谷氨酸释放抑制剂、神经营养因子、抗炎因子、谷氨酸拮抗剂、GABA受体激动剂、白细胞黏附抑制剂等。

2 神经保护剂的临床价值与争论

自从1957年以来，超过1000种实验性的药物经试验证明可以改善脑组织功能、抵抗脑缺血，即有神经保护作用。但是至今为止，由于这些药物大部分无效甚至有害，所以没有一个药物成功地应用于人类[2]。目前，神经保护策略仍局限于临床研究的范围，虽然有些神经保护剂可能对其他的疾病有神经保护作用，但仍不推荐任何一种用于治疗急性缺血性脑卒中[3]。2015年最新一篇由意大利神经生物医学专家团队发表的题目为治疗缺血性脑卒中神经保护剂的药物研发策略的专家述评中指出：治疗缺血性脑卒中新的治疗策略已经取得了一些重大成就，也有一些失败，但迄今为止绝大多数神经保护治疗的试验一致被否定[4]。到目前为止，已经完成的200多项药物治疗颅脑创伤的临床多中心随机双盲研究（Ⅰ级证据）的结果表明，还没有一种药物具有十分肯定的疗效。但是，从伦理学角度、患者需求和临床医疗实践，存在神经功能障碍的脑、脊髓损伤患者应该给予神经保护药物治疗。所以，临床医师如何选用神经保护药物治疗脑损伤患者成为难题。相信随着临床医学不断进步，药物治疗颅脑创伤患者的Ⅰ级循证医学证据将不断增加。

3 各国指南中对神经保护剂的评价（推荐及描述）

中国及其他各国指南（除澳大利亚外）采用推荐分类及证据水平，参照美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）指南推荐。11个国家中只有中国把神经保护剂作为临床推荐用药，4个国家不推荐，1个国家证据不足、仅用于临床试验，5个国家未提及神经保护剂的应用，可见神经保护剂在世界范围内的认可程度低。见表1。

4 当前各国指南对神经保护剂的具体推荐意见

4.1 中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014）

在临床工作中，依据随机对照试验结果，个体化应用丁基苯酞（Ⅱ级推荐，B级证据）。神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实（Ⅰ级推荐，B级证据）[5]。急性缺血性卒中血管内治疗中国指南（2015）：未提及。

4.2 美国AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南（2013）

目前，没有公认的有神经保护作用的药物能够证明在卒中后有可以改善结局的作用，因此神经保护剂不能被推荐（三级推荐，A级证据）[6]。

4.3 新加坡卫生部卒中及短暂性脑缺血发作临床实践指南（2011）

神经保护剂因无获益的证据，治疗不能改善预后不推荐应用（A级推荐，1+级证据）[7]。

4.4 南非关于急性脑卒中和短暂性脑缺血的管理指南（2010）

南非卒中委员会（SASS）和SASS写作委员会――目前没有临床试验表明使用神经保护剂治疗急性脑卒中有益（A级推荐，1级证据）[8]。

4.5 澳大利亚卒中管理临床指南（2010）

其推荐分级是按照国家健康医疗委员会（NHMRC）的证据水平和推荐等级，且没有区分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ证据等级，但是有专家工作组充分的一致性和提供优秀的实践目的。神经保护剂已经被检测表明对于患者的脑出血没有明显获益，公认的神经保护剂应该仅仅被用于一种随机对照试验（RCT）（不推荐，A等级）[9]。虽然在临床实验中有大量的神经保护剂被研究，但是没有一种药物证明有明显获益，因此不推荐用于临床常规使用。

4.6欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南（2008）

欧洲卒中组织执行委员会和欧洲卒中组织写作委员会――目前尚没有使用神经保护剂用于治疗缺血性卒中的建议（Ⅰ类证据，A 级建议）[10]。2015版指南未提及[11]。

4.7 英国急性脑卒中和短暂性脑缺血（TIA）的诊断和最初的管理指南（2008）

2008年指南未提及[12]，仅在2012年指南中[13]提到：若患者诊断为蛛网膜下腔出血可以立即转移至三级神经科学中心，并且除非有特殊禁忌证都可以开始每间隔4 h给予口服尼莫地平片60 mg。

4.8 巴西急性缺血性脑卒中治疗指南（2012）

巴西急性缺血性脑卒中治疗指南未提及[14]。

4.9 加拿大卒中最佳实践推荐（2008）

加拿大卒中最佳实践推荐未提及[15]。2015年：未提及[16]。

4.10 日本卒中指南（2012）

日本卒中指南未提及[17]。

4.11 韩国卒中临床实践指南执行概要（2015）

非瓣膜性房颤患者抗血栓形成的管理和缺血性中风或短暂性脑缺血发作：未提及[18]。

5 神经保护剂的各类常用药物国内外上市情况

各类神经保护剂在中国生产企业众多，而国外上市种类很少且均未作为神经保护剂应用，由此是否应该反思我国应用情况合理性问题。见表2。

国内在脑血管病的药物治疗中，存在常规、大量使用各种神经保护剂、促智药和活血化瘀类中药等药品，使得医保基金消耗出现增长过快的势头。2015年，北京三级医院处方点评分析报告的西药中，脑血管病药品金额占比居第六位（7.3%），处方量占比居第五位（14.4%）。2014年，国家卫计委合理用药监测中心报告中，多个药物在多家医院的药物金额占比居前10位。见表3。

调查此项内容的目的是了解我国在国家及各地方医保药物目录遴选方面中的神经保护剂收录现状，由表3可见，神经保护剂在国家及各地区的医保目录中是否收录、收录类别、是否报销及报销比例在各省市地区有很大差异。相关政策制订部门是否应该考虑，应根据药品实际应用情况、临床评价证据及各国指南推荐现状，确定药品是否应医保收录和报销比例，并逐步建立和改进动态医保目录。我国医保情况目前存在以下问题：①国家医保药物目录[19]中的药物遴选尚缺乏相应的临床证据支持，应对那些证据力度不高、缺乏证据级别的药物进行相应的评价和更新，从而建立和完善适合我国用药国情、具有较高证据支持的动态医保药物目录机制。②医保信息化水平[20]目前总体较低，各地信息化建设发展不均衡，多数地方虽然建立了信息化系统，但在数据的全面联网、实时传输方面缺乏规范和标准。我国医保目录药物的收录和种类的制订不仅仅是各行政部门的决策，更重要的是应调研药品的实际应用价值及基层患者使用现状。

综上所述，脑血管病治疗药物的合理使用对医院成本目标化管理和医疗质量目标化控制均意义重大，本研究期望通过调查国内神经保护剂现状的情况，结合国内外指南推荐，发现我国用药特点，寻求合理用药措施，为进一步自行开展上述药物的安全性与有效性评价打好基础。

[参考文献]

[1] World Health Organization（WHO）. The Top 10 Leading Causes of Death in the World，2000 and 2012[Z]. Global Health Observatory Data（http：//www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs310/en/）.

[2] Troy Munson，Sepideh Amin-Hanjani. Neuroprotectant Drug Shows Promise in Human Ischemic Stroke [J]. WORLD NEUROSURGERY，2013，79（3）：408-411.

[3] 李焰生.从循证医学观点评估神经保护剂在急性缺血性脑卒中治疗中的作用[J].临床神经病学杂志，2002，15（5）：257-259.

[4] Antonino T，Rosaria P，Valentina A，et al. Developing drug strategies for the neuroprotective treatment of acute ischemic stroke. Expert Review of Neurotherapeutics [J]. 2015，15（11）：1271-1284.

[5] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.

[6] Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke-A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association [J]. Stroke，2013，44：870-947.

[7] Venketasubramanian N，Pwee KH，Chen CP. Singapore mini-stry of health clinical practice guidelines on stroke and transient ischemic attacks. On behalf of the Singapore Ministry of Health Clinical Practice Guidelines Workgroup on Stroke and Transient Ischaemic Attacks [J]. International Journal of Stroke-2011 World Stroke Organization，2011，6（1）：251-258.

[8] Bryer A，Connor MD，Haug P，et al. South African guideline for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2010： A guideline from the South African Stroke Society （SASS） and the SASS Writing Committee [J]. South African Med The European Stroke ical Journal，2010，100（11）：750-778.

[9] Clinical Guidelines for Stroke Management 2010 [J]. （Australian） National Stroke Foundation，2010，9（1）：1-167.

[10] Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 [J]. Organization （ESO） Executive Committee and the ESO Writing Committee，2008， 16（3）：1-120.

[11] 徐安定.解读《欧洲卒中组织2008缺血性卒中/短暂性脑缺血发作指南》[J].中国神经精神疾病杂志，2008，34（10）：577-580.

[12] Developed by the National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Stroke：national clinical guideline for diagnosis and initial management of acute stroke and transient ischaemic attack（TIA） [J]. London：Royal College of Physicians NICE clinical guideline，2008，7（1）：1-37.

[13] National clinical guideline for stroke [J]. Prepared by the Intercollegiate Stroke Working Party，2012，9（4）：1-209.

[14] Guidelines for acute ischemic stroke treatment-Part II：Stroke treatment [J]. Arq Neuropsiquiatr，2012，70（11）：885-893.

[15] Patrice L，Mark B， Alison M，et，al. Toward a more effective approach to stroke： Canadian Best Practice Recommendations for Stroke Care [J]. CAMJ，2008，178（11）：1418-1425.

[16] Leanne KC，Jean-Martin B，Dylan B，et al. Canadian Stroke Best Practice Recommendations： Hyperacute Stroke Care Guidelines，Update 2015 [J]. 2015 World Stroke Organization，2015，10（8）：924-950，

[17] Kazuo M，Chair KT，Secretariat TH，et al. Guidelines for the Intravenous Application of Recombinant Tissue-type Plasminogen Activator （Alteplase），the Second Edition，October 2012：A Guideline From the Japan Stroke Society [J]. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，2013，22（5）：571-600.

[18] Keunhwa J，Kyungho Y，Young DK，et al. Antithrombotic Management of atients with Nonvalvular Atrial Fibrillation and Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack：Executive Summary of the Korean Clinical Practice Guidelines for Stroke [J]. Journal of Stroke，2015，17（2）：210-215.

[19] 郭祖德，刘文彬，陈英耀.国家医保药物目录遴选的临床证据支持：以甲类抗高血压药物为例[J].中国卫生政策研究，2014，7（8）：24-28.

[20] 王雄军，张冰子.我国医保改革的地方经验评述与启示[J].中国党政干部论坛，2016，1（5）：58-62.

（收稿日期：2016-06-20 本文编辑：赵鲁枫）