子宫内膜异位症的药物治疗进展

(湖北省宜昌市夷陵医院，湖北宜昌443100)

关键词：子宫内膜异位症；药物治疗

子宫内膜组织出现在子宫体以外的部位时称为子宫内膜异位症(endometfiosis,EM,简称内异症)。内异症在育龄期妇女中有10％的发病率，且有明显上升趋势，已成为育龄期妇女最常见的疾病之一。80％的患者有明显的痛经，50％合并不孕，严重地影响青中年妇女的健康和生活质量。但由于病因和发病机制尚未阐明，为此治疗较为棘手。目前内异症是卵巢激素依赖性疾病较为肯定Ⅲ。异位内膜与正常位置的子宫内膜一样，受卵巢分泌的雌、孕激素的影响，故近几十年来，学者们一直在探索应用性激素类药物治疗此病。治疗性药物包括从20世纪60年的避孕药，70年代的达那唑或睾酮衍生物，到80年代后期的促性腺激素释放素类似物(GnRH-α)。药物用于内异症的主要机制是通过抑制卵巢功能进而抑制内膜病灶的生长。根据用药目的和对象的不同，内异症的药物治疗通常适合下列5种情况：对疑似患者的治疗；对确诊病例的治疗；手术后的辅助治疗；长期治疗和复发病例的重复治疗。

1．孕激素周期疗法(progestone cyclic therapy，PCT)

PCT是20世纪60年代EM药物治疗的主要手段之一。适应证为痛经明显而病变较轻且无生育要求或未婚妇女。药物包括19-去甲基酮衍生物(炔诺酮，norethindronum)与17-α羟孕酮衍生物(安宫黄体酮，medroxy progestone ace―hate.MPA，甲基炔诺酮megestrelum，异炔诺酮，norethynod)。作用机制是抑制排卵，缓解痛经，但停药后易复发。用法为月经第6天开始服用，每月服用20～2d，3～6个月为1个疗程。副作用：恶心、呕吐、头痛、胀痛及体重增加等。

2．假孕疗法(pseudo pregnancy therapy)

药物包括炔诺酮、甲羟孕酮、己酸孕酮、醋酸氯羟甲烯孕酮等。机制是长期连续服用大剂量高效孕激素，抑制垂体促性腺激素及卵巢性激素的分泌，从而使子宫内膜和异位内膜蜕膜化。导致内膜萎缩和闭经。用法是从一般剂量开始，逐周增加，增至原剂量的3～4倍，维持6～12个月。副作用为体内吸收不稳定而致阴道不规则出血、体重增加，停药后可恢复。

3．假绝经疗法(pseudo menopausal therapy)

假绝经疗法的药物是丹那唑(danazol)，丹那唑无论作为诊断性腹腔镜术后单纯用药还是保守性术后的辅助用药，与安慰剂或空白对照相比，均能明显改善内异症的疼痛症状和AFS评分，但副反应较明显，主要表现为体重增加和痤疮等。机制是抑制内膜细胞增生，导致子宫内膜萎缩，短暂闭经，达到治疗目的，称假绝经疗法。用法：月经第一日服用，200mg/次，每日2～3次，持续用药6个月。如痛经不缓解或未出现闭经，可每日服药4次。主要副作用：肝脏毒性、高雄激素及低雌激素作用，常见的表现有体重增加、痤疮、多毛、潮热、出汗以及轻、中度的肝细胞损害。

4．内美通疗法(nemestran therapy)

所用药物是内美通，即18-甲基三烯炔诺酮(gestrinone，R2323)是一种合成的甾体激素，为19-去甲睾酮衍生物。机制为具有较强的抗孕激素活性和中度抗雌激素作用，能抑制排卵使体内雌激素水平下降，并有轻微的弱雄激素活性。20世纪80年代首次用于治疗EM取得显著效果。用法为从月经第1日开始服用，每周两次，每次2.5mg,连续服用6个月。另外内美通也可通过阴道用药，剂量为每周5～10mg,分2～3次用，疗程6-8个月，妊娠率与复发率与口服用药相似。副作用主要是头痛、体重增加、痤疮、潮热、不规则阴道流血，一过性腿痛或水肿等，但对肝脏影响少，对骨密度有正向影响；与丹那唑相比，疗效相似，而具有用量小、用法简便、副反应轻等优点。内美通适用于各类EM的治疗。

5．三苯氧胺疗法(tamoxifen therapy)

药物是三苯氧胺，亦称他奠昔芬(TAM)，为双苯乙烯衍生物，是非类固醇的抗雌激素复合物，其顺式结构具有雌激素作用，逆式异构体有抗雌激素作用。机制是TAM通过与细胞浆中的ER竞争性结合，形成TAM-ER复合物，转移至细胞核内长期潴留。TAM-ER复合物最初具有雌激素样作用，但以后不能更新产生胞浆ER，故最终仍表现为抗雌激素作用。用法有2种，周期治疗：TAM 10mg,每日2次，从月经第5天开始口服，连用20d为1个周期，连续6个周期为1个疗程：持续性疗法：TAM每次10mg口服，2次，d，连服3～6个月为1个疗程。有研究发现，TAM持续性治疗较周期治疗血清雌二醇水平明显升高，可能诱发卵巢内膜囊肿增大及功能性卵巢囊肿形成。故推荐以周期性疗法为宜。副作用主要有潮热、恶心、胃纳减退、月经周期延长、水肿、抑郁及阴道炎等。

6．米非司酮疗法(RU486 therapy)

米非司酮是一种人工合成的类固醇，为受体水平的孕激素拮抗剂，它和孕激素受体结合阻断孕激素发挥生理作用，并对下丘脑一垂体一卵巢一子宫均有作用；长期连续用药可抑制卵巢功能而导致子宫内膜和异位内膜萎缩以致闭经。临床上最早是用于终止早孕，从1991年Kettle首次报道用该药治疗EM起，目前国内外已有较多的治疗EM的研究报道叫。用法：长期低剂量RU486(10-50 mg/d，连用3～6个月)是治疗EM安全有效的方法。无明显副作用，但有关用药最适剂量及是否有远期不良后果有待进一步临床试验和观察。7促性腺激素释放激素激动剂疗法(GnRH-agonist therapy)

药物促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-α)是继丹那唑后，EM药物治疗的热点，是目前最推崇的药物。目前常用的药物有：buserelin(布舍瑞林)，goserelin(戈舍瑞林)，triptorelin(曲普瑞林)，nafarelin(那法瑞林)，leupmrelin(亮丙瑞林)，lutre―lin(黄体瑞林)等。作用机理：GnRH-α为人工合成的十肽类化合物，是调节垂体LH、FSH的分泌，其与GnRH受体亲和力强，长期连续应用可使垂体GnRH受体耗尽，而对垂体产生降调节作用，即垂体分泌促性腺激素减少，导致卵巢激素明显下降，从而抑制异位内膜生长，出现暂时绝经。用法：可用于皮下、静脉、鼻腔内滴入或喷雾，口服无效。如buserelin300μg鼻腔滴入，3次，d，连用6个月；或buserelin 300μg皮下注射，3次/d，连用6个月；或nafarelin 500μg鼻腔滴入，2次/d，连用6个月；或goserelin 3.6/μg皮下注射，每4周一次，共用24周；或triptorelin 3.75μg肌肉注射，每4周一次。

连用6次；或tnptorelin 3.75μg肌肉注射，每6周一次，连用4次。副作用：为围绝经期症状；但最为严重的也较为常见的副作用为骨质丢失，骨密度(BMD)降低。目前尚不能确定停药6个月骨质能否完全恢复。美国食品与药品管理局(EDA)规定该药单独应用于EM治疗时只能使用6个月。

7．反向添加治疗法(add back therapy)

为了减轻GnRH-α治疗的副反应，增加治疗的适应性、延长治疗时间，有学者提出了反向添加疗法。其基本概念是指GnRH-a治疗期间加用不同药物，以减轻或消除副反应而维持疗效不变。由于骨髓对于性激素的依赖性强于子宫内膜，故在应用GnRH-α治疗EM的同时，可给予合理剂量的雌激素和(或)孕激素，这样既达到治疗作用，又可以减轻骨质丢失。反加疗法与GnRH-α单独使用及口服避孕药比较，可长期地、很好地控制EM疼痛，减少骨钙丢失，提供好的生活质量。一般在应用反向添加药物治疗时，GnRH-α可安全、有效地使用12个月，但是最佳治疗时间及反向添加疗法最适期限有待进一步研究确定。目前反向添加疗法有多种方式，常见的包括：①单用孕激素：炔诺酮(norethisterone.norethindrone,NET)5mg/d (or1.2mg/d)能显著减轻血管舒缩症状及防止骨丢失，但长期应用可导致脂代谢紊乱。②雌孕激素合用：骨钙代谢对E2较敏感，在治疗中调整雌激素的剂量，使循环中E2的水平在110～165 pmol/L，以达到最佳效果，方法如下：方法一，雌孕激素序贯应用：戊酸雌二醇2mg/d；连续服用，每4周的最后7d加用炔诺酮5mg/d。方法二，雌孕激素联合应用：①结合雌激素(conjugated oestrogen,倍美力Premarln)0.625 mg/a加甲孕酮(medroxyprogesterone acetate.provera,DMPA，安宫黄体酮)5mg/d可有效防止骨丢失；若加服钙剂1.5g/d，则倍美力0.3mg/a，即可达到同样疗效。②倍美安(倍美力0.625mg/片加DMPA2.5mg/片)1片/d，连续服用。③诺更宁(Kliogest，雌二醇2mg/片加醋酸炔诺酮1mg/片)1片/d，连续服用。④7-甲异炔诺酮(tibolone)为一合成甾体激素，兼有雌激素、孕激素及弱的雄激素活性，有明显降低骨的重吸收，增加骨质的作用，而对子宫内膜基本元刺激作用，不诱发子宫内膜癌。国外用量2.5mg/d，国内推荐用量为1.25mg/d，连续服用。

8．芳香酶抑制剂((Aromatase inhibitors,AIs)

芳香化酶是异位病灶局部雌激素的合成径路中最重要的酶，位于细胞质网状体上，有调节雌激素生成的作用。近来研究发现芳香酶可有效治疗盆腔炎，缩小异位病灶，是药物治疗中继GnRH-α后的一个突破。

综上所述，虽然子宫内膜异位症药物治疗方法很多，但缺乏根治此病的方法，而且每种方法都存在一些缺陷。主要存在问题是：长期药物卵巢抑制不适于未生育的女性，假孕及假绝经疗法停药后复发率高，而且用药期间不能妊娠：GnRH-α类药物治疗的费用较高，引起的围绝经综合征、骨质疏松、夫妻生活质量下降等副作用；而反向添加疗法的剂量又不易掌握。近年来在子宫内膜异位症的药物治疗方面进展较快，新药不断被应用，但临床效果仍不尽人意，如何减轻药物副作用、提高妊娠率、降低复发率，有待更多、更深入的研究。