放疗同步联合化疗对照单纯化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究

【摘要】 目的 研究观察放疗同步联合化疗对照单纯化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌疗效。方法 CT、病理学证实的局部晚期非小细胞肺癌62例，随机分成同步放化疗组和单纯化疗组。放疗均采用三维适形放疗，两组化疗方案均采用紫杉醇联合卡铂，共二个周期。治疗结束后比较两组疗效及不良反应。结果同步放化疗组和单纯化疗组的有效率分别为64.5%和38.7%（P=0.042），一年生存率分别为58.1%和29.0%（P=0.021），两组间疗效与一年生存率均存在显著统计学差异。两组不良反应主要表现为白细胞减少、血小板减少、肝功能异常、心脏毒性、恶性呕吐等，不良反应均无统计学差异（P>0.05）。结论同步化放疗能明显提高治疗局部晚期非小细胞肺癌有效率和近期生存率，且与单纯化疗相比并不增加不良反应。

【关键词】局部晚期非小细胞肺癌;同步放化疗;化学治疗 Clinical study of radiotherapy combined with concurrent chemotherapy compared with simple chemotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer Xie-Jun1，Liu De-gan2，Xu Wen-jing2，Zhai Chen-tong2 （1Department of Oncology， Xinghua Third People's Hospital， Jiangsu Xinghua 225700，china;2 Department of Oncology ，Xinghua People's Hospital， Jiangsu Xinghua 225700，china）

[Abstract] Objective To study the effect of concurrent chemoradiotherapy compared with simple radiotherapy for locally advanced non-mall cell lung cancer.Methods 62 cases of non-small cell lung cancer confirmed by CT and pathology w-ere randomly divided into concurrent chemoradiotherapy group and simple chemot-herapy group. Radiotherapy were treated by three-dimensional conformal radioth-erapy， The two groups were treated for two cycles with paclitaxel and carbopla-tin.Result The effective rate of concurrent chemoradiotherapy group and simple chemotherapy group were respectively 64.5% and 38.7% （P=0.042）. One-year survi-val rates were respectively 58.1% and 29% （P=0.021）. The effective rate and one-year survival rate of the two groups were statistically significant difference. Adverse reactionsof the two groups mainly for white blood cell reduced、throm-bocytopenia、liver dysfunction、cardiac toxicity、nausea and vomiting et al.Th-ere were no significant differences in adverse reactions （P>0.05）. Conclusions Concurrent chemoradiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer c-an significantly improve the curative effect and one-year survival rate， but d-

on’t increase the adverse rea-ctions compared with simple chemotherapy.

[Key words] Locally advanced non-small cell lung cancer; Concurrent chemoradiotherapy; Chemotherapy

肺癌在肿瘤发病中居首位[1]，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%以上。临床上I、Ⅱ期NSCLC手术治疗的5年生存率为约为40%，遗憾的是可手术的仅占全部的20%～30%，约30%～40%的病人在在确诊时为局部晚期，40%的病人确诊时有远处转移[2]。其中，局部晚期NSCLC中ⅢA期的5年生存率为15%～23% ，ⅢB期仅为6%～7%[3]，如何提高局部晚期期NSCLC患者的

治疗的疗效一直是肺癌研究的重点。本文旨在研究观察同步放化疗与单纯化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌近期疗效和毒性反应。

材料与方法

一、一般资料：2010年4月至2013年12月共62例NSCLC患者，男46例，女16例，其中鳞癌30例，腺

癌32例，中位年龄56岁（33～69岁）。

二、入组标准：初治患者;病理学（纤维支气管镜活检或CT引导下肺肿块穿刺）和/或细胞学（痰脱落细胞）证实为肺腺癌或鳞癌;影像学分期为ⅢA、ⅢB期（AJCC2010年第七版分期标准）[4];卡氏评分≥70。血白细胞（WBC）≥4.0×109/L，血小板（PLT）≥80×109/L，血红蛋白（HGB）≥100g/L。肌酐（Cr）、胆红素（TBIL）<1.5倍正常高限，谷丙转氨酶（ALT）<2倍正常高限。

三、剔除标准：合并其他癌症（除外非黑色素皮肤癌、宫颈原位癌）;有放、化疗禁忌症;有癌性体腔积液;其他特殊情况无法完成治疗的。

四、分组标准：采用抽签方式随机分组，A组为放化同步组，B组为单纯化疗组。

五、治疗方法

A组：放疗采用三维适形系统，具体靶区勾画标准：肿瘤靶区（GTV）包括原发病灶、阳性淋巴结（短径≥1cm）;临床靶区（CTV）据鳞癌、腺癌在GTV分别外放6、8mm;计划靶区（PTV）为CTV外放0.5cm～1cm。满足95%等剂量曲线包绕90%以上的PTV，2Gy/次，1次/天，5次/周，总剂量达到4O～5OGy后再行CT扫描，视肿瘤退缩情况决定是否缩野并推量至60Gy，正常组织满足肺V20≤30%，脊髓总量≤40 Gy。化疗于放疗的第1周，第4周同步进行，方案：紫杉醇（175 mg/m2，第1天） ;卡铂（AUC=5～6，第1天），期间均使用西米替丁、地塞米松等进行预处理。

B组：给予患者单纯化疗，化疗方案同A组，21天为1个周期，共治疗2个周期。

六、疗效观察及毒性评定

A组患者在放疗结束并完成两个周期化疗后28天评价疗效，B组患者在两个周期化疗结束后28天评价疗效。疗效采用WHO评定标准：完全缓解 （complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），稳定（no change，NC），进展（progressive disease，PD）。抗肿瘤药的毒副反应按WHO标准评价[5]，放疗的不良反应按RTOG2.0急性放射损伤标准。

七、 统计学方法

用SPSS 19.0统计软件进行X2检验，以P<0.05衡量是否具有显著差异。

结果

一、疗效评价

62例全部完成治疗，近期疗效：A组CR 6例（19.4%），PR为l4例（45.2%），总有效率为（CR+PR）64.5%，NC为7例（22.6%），PD为4例（12.9%）;B组CR为0例，PR为12例（38.7%），总有效率为（CR+PR） （38.7%），NC为1O例（32%），PD为9例（29%）。一年生存率A组为58.1% （18例） B组为29.O% （9例）。

两组在总有效率和一年生存率方面均存在显著差异，分别为（X2=4.113，P=0.042）、（X2=5.31 ，P=0.021）。

二、毒性反应

根据WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分级标准及RTOG2.0急性放射损伤标准进行观察记录，A组13例（41.9%），B组有10例（32.3%）发生白细胞减少症状（I～Ⅱ度），两组差异无统计学意义，（P=0.43）;A组5（16.1%），B组有3（9.6%）发生血小板减少症状（I度），两组差异无统计学意（P=0.449）;A组6例（19.4%），B组有4例（12.9%）发生肝功能异常症状（I～Ⅱ度），两组差异无统计学意义（P=0.49）;A组5例（16.1%），B组有4例（12.9%）发生心脏毒性（I～Ⅱ度），两组差异无统计学意义（P=0.717）;A组26例（83.9%），B组有21例（67.7%）发生恶性呕吐症状（I～Ⅲ度），两组差异无统计学意义，（P=0.138）A组有部分病例发生放射性食管炎（1～2级）10例（32.3%）及放射性肺炎（1～2级）5例（19.1%）。所有反应经临床处理后不影响治疗。

讨论

目前，非小细胞肺癌的治疗方法主要包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗等。较早期的以手术根治性切除为首选[6]，但80%的非小细胞肺癌患者确诊时已属于局部晚期，丧失了手术机会，而对于手术难以切除的IIIA、IIIB期的局部晚期非小细胞肺癌患者，同步放化疗是治疗的一种全新模式[7]，随机对照试验（RCT）和荟萃分析（Meta）结果表明局部晚期非小细胞肺癌放化疗联合治疗优于单纯化疗或放疗，在欧美国家，对于不可手术的局部晚期的非小细胞肺癌，同步放化疗已经成为标准治疗[8]。其优点在于：①化疗药物具有放疗增敏及抑制肿瘤放疗后再增殖的作用，从而提高靶区局部控制率;②化疗可控制靶区外的隐匿病灶，达到降低复发率，延长生存期的目的，国内祝沈冬等[9]亦报道同步放化疗可提高治疗Ⅲ期NSCLC的近期疗效，延长生存期。另外，就放疗和化疗结合的时机来讲，柯伦等[10]研究认为同步放化疗生存优于序贯放化疗，沃克斯等[11]采用紫杉醇加卡铂诱导化疗同步放疗治疗效果并不理想。

在同步治疗中，我们选用紫杉醇联合卡铂同步三维适形放疗。紫杉醇系新型抗微管药物，有明显放射增敏作用，许庆勇[12]等研究表明紫杉醇的放射增敏作用主要是将肺腺癌细胞A973细胞阻滞予G2+M期，另有研究证明与诱导肺癌细胞凋亡[13]及促进乏氧细胞再氧合有关。卡铂系周期非特异性抗癌药，亦具有放疗增敏作用，同时其肾毒性、消化系统等反应均小于顺铂[14]。紫杉类加铂类方案一直是治疗晚期非小细胞肺癌的标准方案。另外，研究表明提高放疗剂量可提高局部控制率[15]，而局控率与生存率成正相关性[16]，因此，提高放疗剂量即可增加疗效。但是，在肿瘤治疗中我们不仅要考虑肿瘤控制概率（TCP），还要考虑正常组织并发概率（NTCP），正常组织耐量限制了肿瘤靶区放疗的总剂量。三维适形放疗相较予常规放疗，在保证正常组织放射耐受剂量的基础上提高了靶区照射剂量，从而提高局部控制率[17]。

在本研究中，我们把近3年来62例局部晚期非小细胞肺癌进行两组对照研究，结果表明，A组的近期疗效较好，有效率为64.5% ，优于B组的38.7%，（P=0.042），存在显著差异，1年生存率58.1%也高于对照组29.O%（P=0.021），存在显著差异。国内王小震[18]等也用紫杉醇+卡铂为化疗方案同步化放疗治疗Ⅲ期NSCLC，总有效率为（CR+PR）78%，中位生存期为16.5个月，1年生存率为69%，我们所做研究结果与之相近，其近期疗效是明确的，而骨髓抑制、肝损害、心脏毒性、恶心呕吐等毒性反应均无显著性差异，且经对症处理后并不影响治疗。因此，同步放化疗能明显提高治疗局部晚期NSCLC的近期疗效，是一种值得选择的有效治疗方法。远期疗效有待于进一步随访及研究观察。

参考文献

[1]. 李羲，钱桂生.从已知危险因素入手减低肺癌发病率[J].中华肺部疾病杂志，2012，5（6）：1.

[2].王绿化，张红星，陈东福.肺癌 .见：殷蔚伯，余子豪，徐国镇，胡逸民主编，肿瘤放射治疗学[M].第四版，北京;中国协和医科大学出版社，2008，578.

[3].杨玲，李连弟，陈育德，等.中国肺癌死亡趋势分析及发病、死亡的估计与预测[J].中国肺癌杂志，2005，8（4）：274-278.

[4].支修益，陈东红.肺癌新TNM系统分期解析[J].中国医刊，2010，45（12）：87-89.

[5].周际昌.抗肿瘤药的不良反应及其处理.见：周际昌主编，实用肿瘤内科学[M].第2版，北京;人民卫生出版社，1999：23-24.

[6].Jemal A，Bray F，Center MM，et a1.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[7].李全福，杨毅，丁祥，等.恶性肿瘤治疗中化放疗应用的时机和顺序[J].现代肿瘤医学，2005，13（6）：851-853.

[8]Harada H，Yamamoto N，Takahashi T，et parison of chemotherapy regimens for concurrent chemoradiotherapy in unresectable stage III non-small cell lung cancer[J].Int J Clin Oncol，2009，14（6）：507-512.

[9].祝沈冬，段宏燕，于清蕊，等.同步放化疗与序贯放化疗治疗III期非小细胞肺癌的临床疗效比较[J].临床肺科杂志，2013，18（3）：415-416.

[10]. Curran WJ Jr，Paulus R，Langer CJ，et a1.Sequential VS.concurrent chemoradiation for st-age Ⅲ non-small cell lung cancer：randomized phase Ⅲ trial RTOG 9410[J].Natl Cancer Inst，2011，103（19）：1452-1460.

[11].Vokes EE，Hemdon JE ，Kelley MJ，et a1.Induction chemotherapy followed by chemoradiothera-py compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage Ⅲ non-small cell lung cancer：cancer and leukemia group B [J].J Clin Oncol，2007，25：1698-1704.

[12]. 许庆勇，高嫒，徐向英，等.紫杉醇联合放射线照射对肺腺癌细胞增敏作用的研究[J].中华放射肿瘤学杂志，2008，（5）：340-43.

[13].Safran H，Kig T P，Choy H，et a1.P53 mutations do not predict Response to paclitaxel/radi-ation for non-small cell lung cancer[J].Cancer，2009，78（6）：1203-1210.

[14]. 梁晓华.铂类抗癌药物的发展历程[J].上海医药，2013，24（23）：3-5.

[15]. Brenner DJ.Dose volume and tumor-control predictions in radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1993，26（1）：171-179.

[16]. Auperin A，Le Pechoux C，Rolland E，et a1.Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2010，28（13）：2181―219.

[17]. 陈川，李康.非小细胞肺癌放射治疗不同模式的剂量学分析[J]. 中国肿瘤临床与康复2013，20（3）：225-228.

[18].王小震，王绿化，吕纪马，等.Ⅲ期非小细胞肺癌放疗加紫杉醇卡铂同步化疗的临床试验结果[J].中华放射肿瘤学杂志，2006，l5（4）：270-274.