HE4、CA125和ROMA模型在卵巢癌与妇科良性疾病鉴别诊断中的价值

【摘要】 目的 评价HE4、CA125和ROMA模型鉴别妇科良性疾病及卵巢癌的价值。方法 收集2013年06月―2014年5月在我院妇科住院的37例卵巢癌患者，72例妇科良性疾病患者，分析其血清HE4及CA125水平，计算ROMA。分别计算HE4、CA125和ROMA的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比和阴性似然比。结果 妇科良性疾病组和卵巢癌组（Ⅰ-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期）患者HE4、CA125及ROMA分别为：HE4 54.7±34.5pmol/l，159.5±17.4pmol/l，382.9±97.1pmol/l;CA125 22.7±50.6U/ml，226.9±26.8U/ml，703.1±189.5U/ml;ROMA 10.3%±10.7%，64.1%±10.8%，96.8%±10.2%。早期卵巢癌（Ⅰ-Ⅱ期）和中晚期卵巢癌（Ⅲ-Ⅳ期）的HE4、CA125和ROMA较良性疾病组升高，经SNK-q检验及χ2检验，P均小于0.05，差异有统计学意义。在绝经前女性中，HE4的敏感性较绝经后卵巢癌患者低（分别为75%和95.2%），但有更高的特异性（分别为95.8%和91.7%），其差异有统计学意义;ROMA在绝经前后组的敏感性及特异性均高（敏感性分别为87.5%和95.2%，特异性分别为85.4%和95.8%）。结论 HE4对卵巢癌的检测与CA125相当甚至优于CA125，ROMA提高了卵巢癌诊断的准确性，可为卵巢肿块良恶性的鉴别诊断提供依据。

【关键词】 HE4;CA125;ROMA;卵巢癌

Differential diagnosis value of Serum HE4， CA125 and ROMA algorithm in Benign gyaecological diseases and Ovarian cancer

Nie Daijing1， Zhan Qian2 （1. Department of Gerontology， The First Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing， 400016， P. R. China）

[Abstract] Objective To evaluate the dierential diagnosis value of human epididymis protein 4 （HE4）， cancer antigen 125 （CA125） and the risk of ovarian cancer from other benign gynaecological diseases. Methods Serum levels of HE4 and CA125 were measured in 72 women with benign gynaecological diseases and 37 patients with primary ovarian cancer. Sensitivity， specificity， PPV， NPV， LR+ and LR- were calculated. Results The serum HE4， CA125 and ROMA in benign gynaecological diseases and primary ovarian cancer stage Ⅰ-Ⅱ and stage Ⅲ-Ⅳ are followed respectively， HE4 54.7±34.5 pmol/l， 159.5±17.4 pmol/l， 382.9±97.1 pmol/l; CA125 22.7±50.6U/ml， 226.9±26.8U/ml， 703.1±189.5U/ml; ROMA 10.3%±10.7%， 64.1%±10.8%， 96.8%±10.2%. SNK-q and χ2 test proves the differences of the serum level of HE4 and CA125 and ROMA in the three groups are significant. In ovarian cancer group， the sensitivity of HE4 in premenopausal women is lower than that of postmenopausal women（75% vs. 95.2%）， but the specificity is higher（95.8% vs. 91.7%）， and the differences are significant; the sensitivity and specificity in both pre- or postmenopausal women are high（sencitivity are 87.5% vs. 95.2%， specificity are 85.4% vs. 95.8%）. Conclusion HE4 seems to be equal to even superior to CA125 in terms of diagnostic performance， ROMA improved the accuracy of the diagnosis of ovarian cancer， it would be help in differential diagnosis of ovarian mass.

[Key Words] HE4; CA125; ROMA; Ovarian cancer

卵巢癌（Ovarian cancer， OC）是西方国家妇科肿瘤主要的死亡原因，我国卵巢癌发病率亦逐年上升[1]。卵巢癌早期无特异症状，难以在早期诊断，预后差。应用生物标记物可提高卵巢癌的诊断率及预后。本文通过分析妇科良性疾病及卵巢癌患者的血清人附睾分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）和癌抗原125（cancer antigen 125，CA125），并计算卵巢恶性肿瘤发病风险模型（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA），探讨HE4、CA125和ROMA在卵巢癌与妇科良性疾病鉴别诊断的价值。

1 材料及方法

1.1 检测对象：收集2013年06月――2014年05月因盆腔肿块于我院妇科住院的初次诊断的37例卵巢癌和72例妇科良性疾病患者。卵巢癌组包括浆液性腺癌22例，子宫内膜样癌12例，透明细胞癌2例，黏液性腺癌1例;妇科良性疾病组包括卵巢子宫内膜异位症38例，畸胎瘤17例，卵巢浆液性囊腺瘤12例，卵巢黏液性囊腺瘤4例，卵泡膜细胞瘤4例。每例病例均根据术后病检明确诊断。卵巢癌组患者平均年龄55.6岁（42岁-81岁），其中绝经前患者16例，绝经后患者21例;术后采用FIGO分期，Ⅰ期4例，Ⅱ10例，Ⅲ16例，Ⅳ7例。良性疾病组患者平均年龄为40.1岁（20岁-59岁），绝经前48例，绝经后24例。排除标准为慢性肝病及慢性肾功能不全。

1.2 每组患者均在术前抽取清晨空腹血。以

绝经后患者Predictive index（PI）=-8.09+1.04×LN（HE4）+0.732×LN（CA125）

predicted probability （ROMA）=Exp（PI）/[1+Exp（PI）]×100

分别采用PP≥7.4%和PP≥25.3%作为绝经前后ROMA的切点，当PP大于等于该切点时，提示卵巢癌高风险。

1.3 统计学分析：利用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s

）表示，计量资料的比较采用SNK-q检验，计数资料的比较采用χ2检验，以P

表1妇科良性疾病组与卵巢癌组血清HE4、CA125水平及ROMA值

分组

n

年龄

HE4>70pmol/l（%）

HE4>140pmol/l（%）

HE4（pmol/l）

CA125>35u/ml（%）

CA125 （U/ml）

ROMA阳性（%）

ROMA（%）

妇科良性疾病

72

51±14.4

5（6.9）

2（2.8）

54.7±34.5

13（18.0）

22.7±50.6

8（11.1）

10.3±10.7

绝经前

48

39.6±9.1

2（4.10

49.9±17.2

9（18.8）

28.8±73.1

7（14.6）

6.1±6.9

绝经后

24

54±7.2

3（12.5）

2（8.3）

57.2±38.9

4（16.7）

11.6±21.0

1（4.2）

12.8±10.1

卵巢癌

37

50.6±11.8

33（89.2）

31（83.8）

246.5±470.2

35（94.6）

283.7±77.6

34（91.9）

76.5±31.3

绝经前

16

43.2±5.5

12（75）

11（68.8）

210.2±251.3

16（100）

73.4±32.0

14（87.5）

59.2±37.4

绝经后

21

58.5±10.2

21（100）

20（95.2）

318±542

19（90.5）

394.1±102.1

20（95.2）

80.2±23.3

注：卵巢癌组HE4、CA125与良性疾病组比较，经SNK-q检验，P值分别为0.008和0.013，均

表2妇科良性疾病组与早期及中晚期卵巢癌患者血清HE4、CA125水平和ROMA值

分组

n

HE4（pmol/l）

CA125（U/ml）

ROMA（%）

妇科良性疾病组

72

54.7±34.5

22.7±50.6

10.3±10.7

Ⅰ-Ⅱ期卵巢癌

14

159.5±17.4

226.9±26.8

64.1±10.8

Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌

23

382.9±97.1

703.1±189.5

96.8±10.2 在卵巢癌患者及其绝经前后两个亚组中计算HE4、CA125和ROMA的敏感性、特异性、阳性预测值（positive predictive value， PPV），阴性预测值（negative predictive value， NPV）、阳性似然比（positive likelihood ratio， LR+）和阴性似然比（negative likelihood ratio，LR-）如表3。在HE4、CA125和ROMA中，敏感性最高的是CA125，其在卵巢癌中总的敏感性达94.6%，但特异性较差，在卵巢癌中总的特异性为81.9%，LR+也最低，为5.22。其次敏感性较高的为ROMA，其总的敏感性为91.9%，LR+也较高，为8.27。虽然HE4的特异性很高，为95.8%，但其敏感性较低，特别在绝经前患者中，敏感性仅为75%。在总的卵巢癌中分析CA125和ROMA敏感性的差异，P=0.221，差异无显著性，分析HE4和CA125及ROMA敏感性，P分别为0.47和0.88，差异无统计学意义。分析CA125和ROMA特异性，P=0.021，差异有显著性，分析HE4和CA125及ROMA，P分别为0.007和0.089。在绝经前女性中，HE4的敏感性较绝经后卵巢癌患者低，P=0.026，但有更高的特异性，P=0.031，差异有统计学意义;ROMA在绝经前后组的敏感性及特异性均高，P值分别为0.091和0.078，差异无显著性。

敏感性（%）

特异性（%）

PPV（%）

NPV（%）

LR+（%）

LR-（%）

卵巢癌

HE4

86.5

95.8

94.1

93.3

30.89

0.14

CA125

94.6

81.9

72.9

96.7

5.22

0.07

ROMA

91.9

88.9

80.9

95.5

8.27

0.09

绝经前

HE4

75

95.8

85.7

92.0

17.8

0.26

CA125

100

81.2

64.0

100

5.34

ROMA

87.5

85.4

66.7

95.3

5.99

0.15

绝经后

HE4

95.2

91.7

90.9

95.6

11.46

0.05

CA125

90.5

83.3

82.6

90.9

5.41

0.09

ROMA

95.2

95.8

95.2

95.8

22.6

0.05

表3 卵巢癌组及绝经前后两个亚组中HE4、CA125和ROMA的诊断效能

3 讨论 CA125作为肿瘤标志物在诊断及监测卵巢癌中有重要地位，但在卵巢癌早期敏感性低，且在某些妇科良性疾病如内异症、卵巢交界性肿瘤及存在胸、腹腔积液时CA125也会升高[2-3]。特别是在绝经前的患者中，因月经周期、妊娠等影响，CA125检测卵巢癌的特异性较低。恶性肿瘤风险指数（risk of malignancy index， RMI）是结合血清CA125，超声和绝经状态预测卵巢上皮癌发病风险的诊断模型，但此模型仅提高了绝经后晚期卵巢癌的诊断，主要原因还是CA125在绝经前的患者异性不高[4]。英国的一项研究采用年龄和血清CA125在绝经后女性中筛查卵巢癌，当判定为卵巢癌高风险时进一步行阴道超检查，初步的结果显示这种综合性的筛查是有效的，这个实验将在2015年公布其对卵巢癌的影响[6]。但是，美国的前列腺、肺、结直肠和卵巢（PLCO）肿瘤筛查试验的一个随机对照试验发现使用>35 U/l作为CA125的切点，以及每年一次的阴道超声筛查卵巢癌将导致不必要的手术，也并没有降低卵巢癌死亡率[6]。

HE4是一种新型的卵巢癌肿瘤标志物，与CA125相似，超过80%的卵巢癌患者血清中的HE4表达增加，所有卵巢子宫内膜样腺癌、90%以上的卵巢浆液性腺癌和超过50%的卵巢透明细胞癌血清E4升高 [7]。已有多项试验证实HE4在女性盆腔包块良恶性鉴别诊断中的价值优于CA125[8-9]。特别是在特异性方面，之前的多个研究中，不论是内异症、盆腔炎性疾病还是如卵巢生殖细胞瘤、单纯卵巢囊肿或平滑肌瘤等卵巢癌良性肿瘤中，HE4均很少升高，绝经前尤其如此[10-11]。但仍有研究均认为HE4在卵巢癌早期敏感性较低，不能在早期诊断卵巢癌[12]。

本文在卵巢良性疾病和卵巢患者中对比分析了HE4、CA125和ROMA的表达情况和诊断价值，结果表示HE4作为单独的指标时，其敏感性较低，但特异性高，ROMA可提高其敏感性。绝经后女性的血清HE4较绝经前女性显著升高（p=0.026），说明在HE4与年龄正相关。HE4和CA125水平与卵巢癌的分期相关，在中晚期（Ⅲ-Ⅳ期）卵巢癌中两种肿瘤标志物的升高与Ⅰ-Ⅱ期卵巢癌患者相比明显升高。ROMA在保证了HE4的特异性的情况下引入CA125，提高了卵巢癌诊断的敏感性，特别是早期卵巢癌。

参考文献：

[1] Jemal A， Siegel RXJ， Sala E. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2010;60（5）：277300.

[2] Buamah P. Benign conditions associated with raised serum CA-125 concentration. J Surg Oncol 2000;75：264-5.

[3] Meden H， Fattahi-Meibodi A. CA 125 in benign gynecological conditions. Int J Biol Markers 1998;13：231-7.

[4] Molina R， Auge JM， Bosch X， Escudero JM， Vinolas N， Marrades R， et al. Usefulness of serum tumour markers， including progastrinreleasing peptide， in patients with lung cancer： correlation with histology. Tumour Biol. 2009;30：1219.

[5] Menon U， Gentry-Maharaj A， Hallet R， Ryan A， Burnell M， Sharma A et al. Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer ， and stage distribution of detected cancers： results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening （UKCTOCS）. Lancet Oncol. 2009; 10 （4）：327-340.

[6] Patridge E， Kreimer AR， Greenlee RT， et al. Results from four rounds of ovarian cancer screening in a randomized trial. Obstet Gynecol. 2009;113 （4）：775-782.

[7] Moore RG， Brown AK， Miller MC， et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2007;108：402-8.

[8] Ruggeri G， Bandiera E， Zanotti L， et al. HE4 and epithelial ovarian cancer： comparison and clinical evaluation of two immunoassays and a combination algorithm. Clin Chim Acta 2011;412：144753.

[9] Andersen MR， Goff BA， Lowe KA， et al. Use of a Symptom Index， CA125， and HE4 to predict ovarian cancer. Gynecol Oncol 2010;116： 378383.

[10] Miriam Lenhard， Petra Stieber， Linda Hertlein1， et al. The diagnostic accuracy of two human epididymis protein 4 （HE4） testing systems in combination with CA125 in the differential diagnosis of ovarian masses.Clin Chem Lab Med 2011;49（12）：20812088.

[11] Moore RG， Brown AK， Miller MC， et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecologic Oncology 108 （2008） 402408.

[12] T Van Gorp，I Cadron， E Despierre， et al. HE4 and CA125 as a diagnostic test in ovarian cancer： prospectivevalidation of the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm. British Journal of Cancer （2011） 104， 863870.