内分泌、遗传及运动

(北京体育大学，北京 100084)

摘 要：急性高原病（AMS）是高原暴露时因高原低氧而在数小时至数天内出现的临床综合征，症状包括头痛、恶心、食欲减退、疲倦、眼花及睡眠障碍，在高原旅居者中（＞2 500 m）具有高发生率。尽管有关AMS的研究已开展百余年，其病理生理机制目前仍不明确，但已有研究表明，运动、体液潴留、睡眠时低氧血症、通气反应降低、心功能不全和遗传等在其发生中起重要作用。综述了内分泌、遗传及运动对AMS的影响，以期为AMS的预防及诊疗提供参考。

关键词：急性高原病；内分泌；遗传；运动

中图分类号：G804.23文献标识码：B文章编号：1007-3612(2008)10-1342-04

Endocrine, Genetics and Exercise-A Review on Mechanism of Occurrence, Prediction, Diagnosis and

intervention of Acute Mountain Sickness

ZHOU Wen-ting, HU Yang

(Beijing Sport University, Beijing 100084, China)

Abstract:Acute Mountain Sickness (AMS) is a clinical syndrome induced by hypoxia in which occurs from hours to days when exposed in high altitude. AMS, which is commonly encountered by travelers to high altitudes (＞2500m) at a high ratio, has various symptoms including headache, nausea and vomiting, dizziness, unusual fatigue, and difficulty sleeping. Although investigations on AMS have been taken for over a century, the pathophysiology of AMS remains elusive. Nevertheless, many researches have been reported that exercise, fluid retention, nocturnal hypoxemia, low ventilatory response, cardiac insufficiency and genetics have positive influences upon the mechanism of AMS. The aim of this paper is to review the effects of endocrine, genetics and exercise on the occurrence of AMS as well as to supply reference to its prevention, diagnosis and therapy.

Key words: acute mountain sickness; endocrine; genetics; exercise

随着社会、体育和军事活动的增加，进入高原的人越来越多，急性高原病问题日渐突出。急性高原病(acute mountain sickness, AMS)指高原暴露时因高原低氧而在数小时至数天内出现的临床综合征，症状包括头痛、恶心、食欲减退、疲倦、眼花及睡眠障碍；临床表现从轻微到严重则分为急性轻症高原病、高原肺水肿(HAPE)和高原脑水肿(HACE)。研究表明，进入3 000 m、3 655 m高原时，AMS的发病率分别为57.3%和63.8%，进入3 900 m以上和4 500 m地区时，其发病率高达89.2%和100%。业已证实高原缺氧是AMS的重要启动因素，却并非导致AMS临床症状的主要原因[1]。已知AMS的发生由多个因素决定，其中到达高度及上升速度最为主要。多数学者认为运动、体液潴留、睡眠时低氧血症、通气反应降低、心功能不全和遗传等在AMS发病中起重要作用。本文从内分泌、遗传及运动角度综述了AMS发病机理的研究进展。

1 内分泌在AMS发生中的作用

高原低氧对内分泌系统有显著影响，AMS患者常见症状是面部、手或脚的局部水肿。最流行的假说是低氧时体液转运失调，电解质平衡障碍，水从细胞内流向细胞外，伴有抗利尿和水潴留，而机体水盐平衡及与心功能相关激素的变化被认为与AMS的发病机理有关。

1.1 抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH） ADH由下丘脑的视上核和视旁核的神经元分泌，其作用主要是提高远曲小管和集合管上皮细胞对水的通透性，从而增加肾小管对水的重吸收，使尿液浓缩，尿量减少。Singh等人[2]于1969年首次报道进入高原的战士，凡出现少尿者，较易发生AMS，而尿量增多者，极少患病，从而提出机体暴露于低氧环境会出现体液潴留主要是ADH分泌过多导致的结果。虽然众多研究都发现了类似现象，但ADH是否引起高原缺氧下的少尿仍有争议。1977年Forsling等[3]首次发现10%～10.5%氧含量下暴露4h对血浆ADH水平无影响；该小组的另一研究表明，高原低氧不能促使血浆中ADH水平发生显著变化，但当受试者明显感到恶心时，其浓度会显著升高[4]。后续的一系列研究也表达了同样的观点：Claybaugh等[5]发现受试者尿液中的ADH在低氧暴露初期出现增多，随后降至原水平，仅2名AMS患

投稿日期：2008-09-15

作者简介：周文婷，讲师，博士，北京体育大学体育学博士后流动站博士后，研究方向基因技术与运动员选材。)者的尿液中ADH显著增加；De Angelis等[6]发现飞行员在模拟海拔5 000 m高度暴露3h，有26人的ADH分泌显著增加并伴有AMS症状出现。可见，ADH的分泌增加更可能是AMS的结果而非AMS的原因，低氧与ADH分泌增多是否存在必然联系目前还并不确定[7]。

1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS） 肾素是一种主要由近球细胞分泌的蛋白水解酶，其催化血管紧张素原使之生成血管紧张素Ⅰ（anglotensinogenⅠ, AngⅠ），后者在血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme, ACE）作用下，降解为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅠ和Ⅱ均能刺激球状带促进醛固酮（ALD）的合成和分泌。ALD作用于肾小管，促进Na+的主动重吸收和K+的排出，参与水、电解质代谢。

目前已基本确定，机体在静息状态下缺氧暴露时，血浆ALD浓度（plasma aldosterone concentration, PAC）及尿ALD排泄降低；但RAAS与血浆肾素活性（renin plasma activity, RPA）则结果不一，有升高，无改变及下降[1]。多数学者认为缺氧使PRA升高、PAC下降，从而导致RAAS系统紊乱。为探究其原因，有人测定了血中ACE含量，发现ACE水平下降，导致AngⅡ减少，结果ALD降低[8]。为进一步考察RAAS在AMS发生中的作用，有人观察了AMS、HAPE患者及健康者血浆中的PRA活性、AngⅡ和ALD含量，发现AMS及HAPE患者的PRA、AngⅡ和ALD均显著高于健康人群[9，10]，这提示AMS患者发病时RAAS系统活性亢进引起的钠、水潴留在AMS的发病过程中可能起着重要的作用。

1.3 心钠素（atrial natriuretic peptide, ANP） ANP是由心房肌细胞产生并分泌的一类多肽类激素，作用于肾的受体，具有强大的利尿、利钠作用。Baertschi等[11]首次以缺氧液体灌注大鼠和兔的离体心脏，发现ANP的分泌显著增加。Winter等[12]也发现24 h低氧暴露会使小鼠ANP分泌增加。为进一步探讨ANP在AMS发生中的作用，B.rtsch小组[11]和Cosby小组[13]分别对25名登山者和5名HAPE患者进行观察，发现两组中的AMS和HAPE患者ANP含量均高于健康者，推测ANP可能在高原缺氧下的尿钠排泄中发挥关键作用，即惟有尿钠排泄减弱时ANP才大量分泌。当然也有研究并不支持以上结论，Milledge等[14]发现ANP水平较高者AMS耐受性也较高； Loeppky等[15]则发现ANP与AMS的发生无关。已知ANP不仅可导致肾脏排钠增多（与ALD作用相反），也可抑制AngⅡ转化为ALD，故也有研究发现急性低氧暴露后血浆ANP的升高通常都伴随着ALD水平的下降[14]。

1.4 内皮素-1（Endothelin-1，ET-1） 内皮素是内皮细胞合成和释放的多肽家族， ET-1是其最重要成员，也是已知最强的缩血管物质之一。Horio等[16]首先发现小鼠ET-1分泌量随高原缺氧程度的增加而增加，一系列关于ET-1与高原低氧关系的研究随后出现：Cargill等[17]发现急性低氧暴露30min（75％～80% SaO2）会使血浆ET-1水平升至基值的2.5倍； Morganti等[18]的研究也表明血浆ET-1水平会随着海拔高度的增高逐渐升高，且其水平与SaO2的降低有关。目前，越来越多的研究表明肺血管的加速收缩及肺动脉压升高是导致HAPE的重要原因，而肺动脉压的升高与ET-1水平升高有关[19]：急性缺氧使肺血管内皮细胞损伤，导致内皮细胞合成和释放ET-1、NO发生变化，肺血管平滑肌细胞膜对钙离子(Ca2+)通透性增强，使Ca2+内流增加，肺血管平滑肌细胞收缩随之加强并产生肺动脉压升高。故HAPE的产生机制与ET-1有关，而是否存在因果关系仍有待于进一步研究。

2 遗传在AMS发生中的作用

虽然AMS发病机制尚未完全阐明，但众多研究表明AMS存在易感性的差异。最新研究结果提示AMS的遗传易感性、发生和发展和一些影响关键酶活性的基因多态性可能有关。

2.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 如前所述，AMS患者往往表现水潴留及血浆ALD的升高，RAAS系统的基因编码组成与AMS的关系引起了广泛关注。1998年Montgomery等[20]等发表了具有划时代意义的研究，该研究不仅表明ACE 第16内含子中的287bp片段插入/缺失（I/D）多态与优秀耐力素质有关，也表明该基因多态对高原适应能力具有潜在的影响。随后的一系列研究陆续开展，除同样发现该多态位点与高原适应能力的关系外，也证实了高原系统性高血压与该位点的关联性[21]。此后，又不断有人对AMS易感性与RAAS系统基因多态性关系进行研究，一些研究发现无论对于AMS初次患病者还是多次患病者[22]，ACE I/D多态位点都与AMS及HAPE的易感性与严重程度无关，而Charu等[23]的研究虽然存在样本量小、相关生化指标差异不显著的问题，却首次证实了ACE I/D位点与HAPE发生有关的推断。随着SNPs计划的完成，近年来又有人将目光投向ACE的其它多态位点以及AngⅡ1型受体基因(ATR1)，在研究了ACEA-240T、ACEG2350A、ATRA1166C及ATRG1517T等位基因与基因型在HAPE患者及健康对照者间的频率后发现，ATR1基因多态性与日本人罹患HAPE有关，即携带有G1517T T等位基因的个体更易于患病[24]，但尼泊尔人中却未见此结果[25]。

2.2 内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase gene, eNOS） HAPE发生的重要原因之一即肺动脉压的显著升高，但目前对HAPE的确切病因及其有效预测方法仍知之甚少。那些罹患HAPE的患者始终处于不断患病-治愈-再患病循环的巨大风险之下，而正是这种情况提示遗传作为该病的一个易感因素的可能性。据知，影响HAPE中肺血管过度收缩的一个重要临床表现就是内皮功能紊乱[26]，NO是已知的内皮毛细血管中最主要的血管扩张物质，而其氧化产物――NOx与低氧下的机能紊乱有关[27]。有人发现HAPE易感者呼出的NO量要显著低于非易感者，而肺动脉压水平却相反[26]，由此推断肺NO合成障碍可能加剧HAPE患者的肺动脉压升高。

HAPE遗传易感性与eNOS关系的研究始于2002年。NO由脉管内皮细胞上的内皮型一氧化氮合酶合成分泌，编码该酶的基因eNOS存在多个与心血管疾病有关的多态位点[28]。迄今已解析的多态位点包括G894T、4b/4a、-922A/G和-786T/C，其中G894T及4b/4a被认为与HAPE有关，可作为HAPE易感者的遗传学标记[29]，即同时携带T和4b等位基因的个体对HAPE较为易感，表达G和4a等位基因者则具有较强的高原适应能力，即该研究意味着同一基因位点的不同等位基因可能分别与HAPE及高原适应能力存在关联。

2.3 其它基因 ET-1与肺动脉压升高相关。事实上，ACE产生的AngⅡ可诱导ET-1在体外包括内皮细胞和脉管平滑肌细胞在内的多种细胞中的分泌，反之，ET-1也调节体内ACE活性。有人研究了ET-1的Lys198Asn、5’UTR微卫星 (CT)n-(CA)n、-3A/-4A及G2288T的多态分布，结果表明仅G2288T多态位点与HAPE有关，T等位基因携带者是HAPE的易感者[23]。

肺表面活性剂蛋白A（SP-A）是肺泡表面表达最多的蛋白质，其功能是调节肺表面活性剂的分泌和再循环。Bridges等[30]发现，SP-A的抗氧化作用可以保护肺表面的活性剂――不饱和磷脂免于被氧化，SP-A1、A2基因多态性因此被用于多种肺传染病易感性的研究。Saxena等[31]扫描并测序了SP-A1、A2基因的四个外显子区域后发现，SP-A1的C1101T、T3192C、T3234C和SP-A2的A3265C多态位点在HAPE患者中出现较高的等位基因频率，由此推测它们与HAPE易感性有关。

有人发现患AMS的士兵抗氧化应激的能力较差，认为脂质过氧化和抗氧化酶反应系统失调是发生AMS的机制之一，并致使有害物质的产生增加。谷胱甘肽转硫酶是重要的可代谢转化外来物质的酶，催化谷胱甘肽与亲电子的化合物结合，在多数情况下是有效的解毒机制。因此有人对谷胱甘肽转硫酶M1、T1基因型与AMS相关性进行了探索，发现AMS患者T1及M1型基因频率均显著高于健康者，在AMS易感性研究领域做出了有益尝试[32]。

高原低氧应激可能是AMS发生的诱因之一。已知真核生物在受到一系列理化因素及某些重金属刺激后，会合成一组高度保守的蛋白质，即热休克蛋白（heat shock proteins, HSPs），而HSP70在对低氧应激的耐受、适应中起着重要作用。李芳泽等[33]对56名发现AMS的士兵进行HSP70-hom、HSP70-1和-2基因多态分析后发现，患者中HSP70-hom A/A基因型和HSP70-2 B/B基因型频率要明显高于健康者，从而认为携带上述两种基因型的个体可能应激能力较弱，故更易罹患AMS。

3 运动在AMS发生中的作用

众所周知，高原低氧环境会给机体的氧转运系统造成巨大压力，而低氧下进行运动势必更加重其负担，从而导致高原低氧下的运动能力及耐受力的下降并伴有多种不适反应的出现。低氧运动改善AMS不适症状的研究尚处于起步阶段，有待于进深入开展有针对性的研究。

3.1 运动对内分泌的影响 内分泌激素水平的改变是AMS机制之一。进入高原通常伴有不同方式的运动，从而对许多内分泌系统均造成不同程度的影响，低氧下尤其显著，故运动与低氧对内分泌共同作用的研究对于AMS病理生理机制的探明就显得尤为必要。有人发现登山会导致7 d后机体出现平均358 mmol的钠累积潴留、平均650 mL的水潴留以及PRA、ALD升高。尽管其中未见血浆钠含量的显著提高，该研究却发现细胞外间隙的体积因体液由胞内向胞外的转移而膨胀了约2.68 L，推测这些均为RAAS系统活化所导致，登山后出现局部浮肿或许正是细胞外液增加的结果[1]。为进一步研究运动与低氧的共同作用，Milledge等[8]使受试者在实验首日登上3 100 m海拔高度，其后的5 d，这些受试者始终生活于此高度并每日进行8 h训练。结果表明，高原低氧条件下训练同样会导致水、钠潴留以及肾素、ALD水平的升高。运动及低氧是否对ANP也存在影响？为找到答案，2个小组分别进行了研究：B.rtsch等[34]发现4 559 m海拔高度下的登山者，9名无AMS症状的血浆ANP含量无变化，5名曾患有HAPE的AMS患者则出现血浆ANP增多并在超声心动检测中出现心房舒张，B.rtsch推测ANP的增多与肺动脉高压无关；而Kawashima等[35]在随后的研究中发现，在10%氧浓度的低氧条件下，HAPE易感者的ANP浓度和肺动脉压水平均显著高于对照者。与RAAS及ANP相比，ADH与运动、低氧间关系的研究开展较早，结果也较统一。Williams等对连续7d登山的受试者血浆ADH浓度进行分析后发现，尽管受试者已出现外周浮肿，其ADH水平却并未出现变化[7]。故综合前面的叙述可知，无论低氧还是运动，其本身都不会显著影响ADH的分泌，唯有AMS才是导致其分泌的增多的原因[7]。

3.2 运动对AMS发生及程度的影响 过度运动与AMS的发展有关。有人发现，与快速进入高原的主动型参与者相比，被动型参与者（即模拟低氧仓中以及被直升机载入高原的受试者）与缓慢进入高原的主动型参与者的AMS发生率要低得多[36]。由于被动进入高原仅需几分钟，而主动进入同等海拔高度通常需要数小时至数天时间，故运动量的大小与爬升速度的快慢在AMS的发生中就显得尤为重要。为研究低氧暴露初期间歇运动是否会影响AMS的发生及程度，有人模拟海拔4 300 m对受试者进行了两次各10 h的低氧暴露。受试者在第一次暴露中处于静息状态，第二次中间则进行间歇性的运动，即在最初6 h内，受试者以50%个人最大摄氧量强度进行4个循环的30 min运动，完成最后一个循环后再在此环境下休息4 h。研究者在两次暴露的初期每隔3 h进行一次AMS评分、静息每分通气量、肺功能、SaO2、补液量及尿量的测定。同时，该研究也选取了另外6名志愿者作为对照，并使其在常氧下进行同等强度的运动。结果发现，同一批受试者间歇训练时比处于静息态时，无论AMS发生率还是AMS严重程度都比较高，其中86%进行训练的受试者患病，而他们中仅有14%在静息态时出现AMS症状。此外，研究也发现静息每分通气量、PaCO2和SaO2在不同状态下的受试者中水平均十分相似，而在运动的每个循环中，受试者的SaO2不仅低于静息态时的SaO2，也低于运动后休息过程中的SaO2。意外的是，研究中并未发现PaO2暂时性的轻微下降与研究中出现的运动加剧AMS的情况之间存在关联，故建议进一步研究以确定运动中的动脉氧浓度与AMS发生之间的关系。最终研究得出结论：运动在低氧暴露初期会显著加重AMS，这与运动中的严重血氧不足有关，而此结论刚好与Fulco等人[37]的结果一致。

3.3 运动对预防与缓解AMS症状的作用 如前所述，进入高原的过程中进行运动会导致低氧血症和钠潴留，进而加重AMS症状。服用利尿剂等药物虽然可以有效预防AMS，却均伴有较为严重的副作用。有人认为中等强度运动结合低氧居住或有望加快高原习服的进程，从而降低AMS的发病率及其严重性。基于上述构想，Beidleman等[38]在海拔4 300 m进行研究以探讨3周的间歇性低氧暴露（intermittent altitude exposures, IAE）对AMS的发生、严重程度、静息时通气量及24 h尿量的影响。该研究以6名世居平原者为研究对象，将整个实验分为海平面高度下、3周的IAE（4 h/d,5 d/周, 4 300 m）以及IAE前、后各一次模拟海拔4 300 m 30 min暴露4个阶段，分别以SL、IAE、PreIAE及PostIAE表示。在每个IAE过程中，3名受试者进行休息，另3名受试者则以各自60%～70%最大摄氧量强度进行每日45～60 min的功率自行车训练。最终发现，在模拟4 300 m海拔高度下进行24 h低氧暴露后AMS的发生率（%）从SL的 (0±0)升至 PreIAE的 (50±22)，之后则降至PostIAE 的(0±0)；其严重程度从SL 的（0.02±0.02和0.17±0.17）升至PreIAE的（0.49±0.18和4.17±0.94），之后降至PostIAE的（0.03±0.02 和0.83±0.31）；静息时终端CO2分压从SL的(38±1) 降至PreIAE 的(32±1)，而后再降至PostIAE的(28±1)；24 h尿量在SL、PreIAE及PostIAE中则无显著差异。故该研究得出结论：IAE可提高机体的静息时通气量，对降低AMS的发生率及其严重程度亦有明显的效果。虽然缺乏其他强有力的证据，但此项研究无疑将为AMS的预防及治疗提供新的思路。

4 展 望

综上，AMS是一个错综复杂的病理过程，缺氧虽然是其触发因子，但其确切的病理生理机制尚不清楚。虽然研究者们对其发生发展的危险因素进行了广泛研究，并在内分泌、遗传及运动领域取得了一定的进展，但目前仍存在许多亟待解决的问题，如年龄、性别、遗传、运动及呼吸道感染在AMS易感人群中的具体作用、从内分泌角度能否提出相应可靠稳定的诊断指标、从遗传角度能否确立相关有效预测指标以及运动干预的有效性。故当前应继续研究AMS的遗传基础，并加强AMS的诊疗及预防等领域的研究，这些工作将有助于了解AMS的发病机理，并从预测、诊断和干预三方面都取得更有价值的成果。

参考文献：

［1］ Michael PW, James SM, John BW. High Altitude Medicine and Physiology［M］.3rd,2000：50-300.

［2］ Singh I,Khanna PK,Srivastava MC,et al.Acute mountain sickness［J］.N Engl J Med,1969,23,280(4):175-184.

［3］ Forsling ML, Milledge JS. Effect of hypoxia on vasopressin release in man［J］. J.Physiol,1977,267：22-23.

［4］ Forsling ML,Milledge JS.The effect of simulated altitude(4000m) on plasma cortisol and vasopressin concentration in man［J］.Proc Int Union Physiol Sci,1980,14：414-419.

［5］ Claybaugh JR,Wade CE, Sato AK,et al. Antidiuretic hormone responses to eucapnic and hypocapnic hypoxia in humans［J］.J Appl Physiol,1982,53(4):815-823.

［6］ De Angelis C,Ferri C,Urbani L,et al. Effect of acute exposure to hypoxia on electrolytes and water metabolism regulatory hormones［J］.Aviat Space Environ Med,1996,67(8):746-750.

［7］ Maresh CM,Kraemer WJ,Judelson DA,et al. Effects of high altitude and water deprivation on arginine vasopressin release in men［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab,2004,286(1):E20-24.

［8］ Milledge JS,Catley DM,Blume FD, et al. Renin, angiotensin-converting enzyme, and aldosterone in humans on Mount Everest［J］.J Appl Physiol,1983,55(4):1109-1112.

［9］ 牟信兵,桢吾.水、电解质代谢障碍在急性高山病发病中的作用研究进展［J］. 高原医学杂志（总第12期）,1994：58-60.

［10］ B.rtsch P,Shaw S,Franciolli M,et al. Atrial natriuretic peptide in acute mountain sickness［J］. J Appl Physiol, 1988,65(5):1929-1937.

［11］ Baertschi AJ,Hausmaninger C,Walsh RS. et al. Hypoxia-induced release of atrial natriuretic factor (ANF) from isolated rat and rabbit heart［J］. Biochem Biophys Res Commun,1986,140：427-433.

［12］ Winter RJD, Meleagros L, Pervez S, et al. Atrial natriuretic peptide levels in plasma and in cardiac tissues following chronic hypoxia in rats［J］. Clin Sci,1989,76:95-101.

［13］ Cosby RL,Sophocles AM,Durr JA,et al. Elevated plasma atrial natriuretic factor and vasopressin in high-altitude pulmonary edema［J］. Ann Intern Med,1988,15,109(10):796-799.

［14］ Milledge JS,Beeley JM,McArthur S,et al. Atrial natriuretic peptide, altitude and acute mountain sickness［J］. Clin Sci (Lond) ,1989,77(5):509-514.

［15］ Loeppky JA,Icenogle MV, Maes D, et al. Early fluid retention and severe acute mountain sickness［J］. J Appl Physiol,2005,98(2):591-597.

［16］ Horio T,Kohno M,Yokokawa K,et al Effect of hypoxia on plasma immunoreactive endothelin-1 concentration in anesthetized rats［J］..Metabolism,1991,40(10):999-1001.

［17］ Cargill RI,Kiely DG,Clark RA,et al.Hypoxaemia and release of endothelin-1［J］.Thorax,1995,50(12):1308-1310.

［18］ Morganti A,Giussani M,Sala C, et al. Effects of exposure to high altitude on plasma endothelin-1 levels in normal subjects［J］. J Hypertens,1995,13(8):859-865.

［19］ Maggiorini M, Melot C, Pierre S, et al. High-altitude pulmonary edema is initially caused by an increase in capillary pressure［J］. Circulation, 2001, 103:2078-2083.

［20］ Montgomery HE, Marshall R, Hemingway H, et al. Human gene for physical performance［J］. Nature,1998, 393:221-222.

［21］ Kumar R,Pasha MAQ,Khan AP, et al. Association of high altitude systemic hypertension with the deletion allele of angiotensin converting enzyme (ACE) gene［J］.Int J Biometeorol,2003,48:10-14.

［22］ Hotta J,Hanaoka M,Droma Y, et al.Polymorphisms of renin-angiotensin system genes with high-altitude pulmonary edema in Japanese subjects［J］. Chest,2004,126(3):825-830.

［23］ Charu R,Stobdan T,Ram RB, et al.Susceptibility to high altitude pulmonary oedema: role of ACE and ET-1 polymorphisms［J］. Thorax,2006,61(11):1011-1012.

［24］ Bartsch P,Swenson ER,Maggiorini M. Update: high-altitude pulmonary edema［J］. Adv Exp Med Biol,2001, 502:89-106.

［25］ Koehle MS,Wang P,Guenette JA, et al. No association between variants in the ACE and angiotensin II receptor 1 genes and acute mountain sickness in Nepalese pilgrims to the Janai Purnima Festival at 4380 m［J］. High Alt Med Biol,2006,7(4):281-289.

［26］ Busch T,B?rtsch P,Pappert D, et al. Hypoxia decreases exhaled nitric oxide in mountaineers susceptible to high-altitude pulmonary edema［J］. Am J Respir Crit Care Med,2001,163:368-373.

［27］ Ahsan A,Norboo T, Baig MA, et al. Simultaneous selection of wild-type genotypes of G894T and 4b/4a polymorphisms of NOS3 gene associates with HA adaptation［J］. Ann Hum Genet,2005, 69:260-267.

［28］ Monti LD,Barlassina C,Citterio L, et al. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms are associated with type 2 diabetes and the insulin resistance syndrome［J］.Diabetes,2003,52:1270-1275.

［29］ Ahsan A, Mohd G, Norboo T, et al. Heterozygotes of NOS3 polymorphisms contribute to reduced nitrogen oxides in high-altitude pulmonary edema［J］. Chest, 2006,130(5):1511-1519.

［30］ Bridges JP, Davis HW, Daodarasamy M, et al. Pulmonary surfactant proteins A and D are potent endogenous inhibitors of lipid peroxidation and oxidative cellular injury［J］. J Biol Chem,2000,275:38848-38855.

［31］ Saxena S, Kumar R, Madan T, et al. Association of polymorphisms in pulmonary surfactant protein A1 and A2 genes with high-altitude pulmonary edema［J］. Chest,2005,128(3):1611-1619.

［32］ 蒋长征,李芳泽,何美安等.胱甘肽转硫酶M1和T1基因型与高原反应的危险性［J］.中华劳动卫生职业病杂志,2005，23(3)：188-190.

［33］ 李芳泽,周舫,蒋长征等.应激蛋白70基因多态性与急性高原反应的关系［J］.中华劳动卫生职业病杂志,2004，22(6)：413-415.

［34］ B.rtsch P, Pfluger N, Audétat M, et al. Effects of slow ascent to 4559 M on fluid homeostasis［J］. Aviat Space Environ Med,1991,62(2):105-110.

［35］ Kawashima A, Kubo K, Matsuzawa Y, et al. Hypoxia-induced ANP secretion in subjects susceptible to high-altitude pulmonary edema［J］. Respir Physiol,1992,89(3):309-317.

［36］ Roach RC, Maes D, Sandoval D,et al. Exercise exacerbates acute mountain sickness at simulated high altitude［J］. J Appl Physiol,2000,88(2):581-585.

［37］ Fulco CS, Rock PB, Trad LA, et al. Increased physical activity augments the incidence and severity of acute mountain sickness (AMS) during a simulated ascent to 4,600 m (Abstract) ［J］. FASEB J,1994,8: A298.

［38］ Beidleman BA, Muza SR, Fulco CS, et al. Intermittent altitude exposures reduce acute mountain sickness at 4300 m［J］. Clin Sci (Lond),2004,106(3):321-328.