阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药患者疗效观察

【摘要】 目的： 观察拉米夫定（lam）与阿德福韦酯（adv）联合 应用 和单用adv 治疗 lam耐药慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性. 方法 ： 拉米夫定耐药（lam?r）hbeag阳性慢性乙型肝炎患者84例，随机等分为a,b两组，每组42例，分别以adv与lam联合与单独用adv进行治疗. lam?r hbeag阴性慢性乙型肝炎患者62例，随机等分为c,d两组，每组31例，分别以adv与lam联合与单独用adv进行治疗. 观察治疗12, 24, 36, 48 wk时的alt复常率、hbvdna阴转率、hbeag的阴转率及血清学转换率、治疗过程中的不良反应. 结果： 治疗结束时，alt复常率、hbv dna转阴率、hbeag转阴率及血清转率，a,b两组间差异有统计学意义（p<0.05），a组均优于b组；c, d两组虽然治疗后alt复常率和hbv dna转阴率较高，但组间差异无统计学意义. 结论： adv联合lam及adv单药治疗lam耐药慢乙肝患者均有较好的疗效. 虽然hbeag阴性患者使用adv单药与联合用药的疗效差别无统计学意义，但联合用药可减少病毒突破及生化反弹，减少耐药性的发生，其安全性良好.

【关键词】 阿德福韦酯；拉米夫定；肝炎，乙型，慢性；药物疗法，联合；抗药性

0引言

我国有慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者约3 000万人，预测15%～40％最终 发展 为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌. 研究 表明hbv dna持续高hbv_dna水平是乙肝疾病进展的主要根源［1-2］. 抗病毒治疗可延缓疾病发展己成为共识，拉米夫定（lam）在抑制病毒、控制病情、改善预后等方面效果明确，但病毒对拉米夫定耐药后可引起肝病进展，甚至肝衰竭［3］，因此已成为治疗的严重 问题 . 本文比较了lam加用阿德福韦酯（adv）或换用adv治疗lam耐药患者的疗效和安全性，以寻求对lam耐药患者更理想的治疗方法.

1对象和方法

1.1对象2005?10/2006?10在我院住院治疗及门诊治疗的慢性乙型肝炎患者146例，所有患者均符合2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准［1］. 年龄16～62岁，且lam治疗超过6 mo，lam治疗后hbv dna由阴转阳，或大于2 log10 copies/ml，伴alt再次升高，ymdd（酪氨酸?蛋氨酸?天门冬氨酸?天门冬氨酸）变异检测阳性（天根生化 科技 有限公司试剂）；但排除近3 mo内用过胸腺肽α1、苦参素、干扰素等，抗 hav?igm、抗?hcv、抗 hdv、抗hev?igm阳性，自身免疫性肝炎、肝硬化、肝细胞癌、脂肪肝、肾功能异常及其他疾病或酗酒，中断服药. 拉米夫定100 mg/片，阿德福韦酯10 mg/片. 试剂：用于检测ymdd变异的试剂mj researchv2.0，购自美国mj remrch有限公司.

1.2方法

1.2.1治疗方案和随访观察将入选病例146例分为hbeag阳性组（84例）和hbeag阴性组（62例）. hbeag阳性组随机等分为a，b两组，每组42例；hbeag阴性组随机等分为c，d两组，每组31例；a组和c组继续予lam 100 mg/d，同时予adv 10 mg/d，口服；b组和d组停用lam，换用adv 10 mg/d治疗48 wk.

所有病例分别在基线，第12，24，36，48 wk末进行随访，包括不良反应、查体、hbv dna定量、hbeag/抗hbe检测、肝功能、肾功能、血常规、尿常规等. hbv dna定量和hbeag/抗?hbe检测由第四军医大学基因研究所完成；pcr产物由上海申工公司测序. hbv dna定量最低检测下限为1×103 copies/ml；hbeag/抗?hbe检测采用abbott酶联免疫吸附方法，肝功能、肾功能、血常规、尿常规由本院检验科按常规操作检测.

1.2.2疗效评价及安全性疗效评价主要指标有hbv dna转阴率、alt复常率和hbeag转阴率. 安全性评价指标为整个治疗过程中的不良反应发生.

统计学处理：对计数资料组间率（或构成比）的比较采用卡方检验，对计量资料组间均数的比较采用t检验.

2结果

2.1患者基线资料比较患者基线资料相当(表1). a，b两组在年龄、体质量、alt、hbvdna含量及性别构成均未见统计学差异（p＞0.05）；c，d两组基线资料亦均未见统计学差异（p＞0.05）. 组间具有可比性. 表1患者基线资料比较

2.2alt复常率患者alt复常率见表2. 治疗 满12 wk时，hbeag阴性患者a组复常率高于b组，差别有统计学意义（p=0.040）；较基线alt轻度升高者在a组有2例、b组有6例. b组有3例患者出现alt升高超过基线正常值5倍，但无临床症状加重. hbeag阴性患者12 wk时，alt复常率c组和d组间差别无统计学意义（p=0.799）. 以后a，b，c，d各组随疗程延长，alt复常率趋增，但组间比较均无统计学意义（p＞0.05）. 表2各组alt复常率

2.3hbv dna转阴情况hbv dna转阴情况见表3. 从12 wk始不同治疗阶段a组较b组hbv dna转阴率的差别均有统计学意义：12 wk（p=0.016），24 wk（p=0.008），36 wk（p=0.04），48 wk（p=0.005）；而c，d随着疗程延长各组阴转率增加，但组间比较均无统计学差异. 48 wk时，在a，b两组分别出现1例，6例病毒反弹，经测序b组1例存在n236t位点变异. 表3各组hbv dna转阴情况［

2.4a，b 两组hbeag/抗?hbe血清学变化a, b两组血清hbeag转阴率和血清学转换率结果表明,不同治疗阶段，a, b两组比较均有统计学意义，a组高于b组(表4).

2.5安全性 分析 两组治疗过程中，a组有1例出现恶心腹胀，b组1例出现头痛、恶心，但无因不良反应停止治疗，检验两组均未出现血肌酐异常者. 表4a,b两组血清hbeag/抗hbe变化

3讨论

本文结果显示：a，b，c，d各组治疗48wk时，患者alt的复常率分别为76%，57%，90%，87%；hbv dna阴转率分别为80%，55%，87%，84%；a，b两组hbeag阴转率分别为16.7%，2.3%，均提示对lam耐药患者无论联合用药还是单用adv均有很好的疗效，随病程延长，疗效提高. 在hbeag阳性患者中，两组在alt复常率、hbv dna转阴率、hbeag转阴率及血清转换率，a组均优于b组，此结果与国外 文献 报道一致［2-3］.

在治疗效12 wk后，b组中3例(12.6%)出现alt升高，超过基线5倍正常值. 因此单用adv不能排除有alt复升及肝病发作的危险，国外曾有类似报道［4］. 由于adv治疗lam?r慢乙肝患者可以使乙肝病毒的耐药变异株得到抑制，但对野毒株作用较弱，因此，野毒株已成为慢乙肝患者体内的优势株. 本文 研究 结果显示：治疗48 wk后b组6例(14%)，a组1例(2.3%)出现病毒学突破，可能与单用adv能抑制lam耐药突变株复制，而联合用药即可抑制lam耐药突变株复制，又对野毒株有较好的疗效有关. 在b组的6例中有1例出现n236t位点变异，a组未发现与耐药有关的基因突变，联合用药可能会减少突变.

adv的肾脏病变是值得关注的 问题 . 本文对各组肾脏病情的观察说明adv10 mg/d治疗48 wk，不管联合用药还是单用药治疗均未发现血肌酐升高，在其他安全性方面，也未见不良反应发生.

总之，adv单药及adv与lam联合 应用 均有较好的疗效；hbeag阴性患者使用adv单药与adv和lam联合用药之间差别无统计学意义，但对hbeag阳性者，联合用药可减少病毒学突破及alt的反弹，减少耐药的发生，其安全性良好. 至于长期联合治疗是否会出现多重耐药，有待进一步观察.

【 参考 文献】

［1］ 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案［j］. 传染病信息，2000,13(4):141-150.

［2］ chen cj, yang hi, su j, et al. risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis b virus dna level ［j］. jama, 2006,295:65-73.

［3］ peters mg, hann hw, martin p, et al. adefovir dipivoxil done or in combination with camirudine in patients with lamivudine?resistant chrouic hepatitis b ［j］. gastroenterology, 2004,126(1):91-101.

［4］ perrillo r, hann hw, mutimer d, et al. adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis b with ymdd mutant hepatitis b virus ［j］. gastroenterology, 2004,126(1):343-347.