新世纪维生素科学的挑战和机遇

20世纪是维生素科学发展最快的100年，百年来维生素作为人类必需营养素及防治维生素缺乏病药物的研究，取得长足进步，特别是在征服维生素缺乏病方面，建立不朽功勋。如今典型的维生素缺乏病已罕见，但很多人处于维生素摄入不足或缺乏状态，而维生素摄入不足或缺乏，又不会有饥饿感，即所谓“隐性饥饿”(hidden hunger)，这对健康的危害更加严重，特别是研究发现维生素摄入不足或缺乏与慢性病的发生发展有关，于是人们对补充维生素预防慢性病的作用进行了大量研究。2002年，哈佛公共卫生学院FletCher博士和哈佛医学院Fairfield博士收集1966年至2002年在Medline上发表的关于维生素和常见慢性病关系的文章，经过荟萃分析，得出结论并在JAMA杂志上发表：“某些维生素摄入不足，导致典型的维生素缺乏症，是慢性病发生的危险因素”，“成人每天补充一片多种维生素制剂，能够有效地减低癌症、心脏病、骨质疏松症等多种慢性疾病的发病率”。5年后的2007年，还是在JAMA杂志上BjelakoviC等发表了截然相反的报道。Bjelakovie等收集了1990年至2005年国际上发表的68篇相关文章，从中选择值得信赖的47篇文章进行荟萃分析，结论：“服用抗氧化剂死亡率增加5％；分别而言，服用维生素E的人死亡率增加4％，服用β－胡萝卜素增加7％，服用维生素A增加16％，没有证据表明维生素C能延年益寿……”。对这样截然相反的结论究竟应当怎样认识，不妨对一些有代表性的文献作个简要的回顾。

1　维生素与心血管疾病

维生素与心血管疾病研究方面，有2组维生素最受人们关注，即抗氧化维生素和叶酸、维生素B6、维生素B12等B族维生素。

1.1　抗氧化维生素与心血管疾病

自由基介导的氧化反应及其产物在动脉粥样硬化发生发展过程中起重要作用，体内和体外试验表明，维生素E、维生素C、β-胡萝卜素有抗氧化和清除自由基的作用，因而被认为有预防动脉粥样硬化的作用。

1.1.1　维生素E有研究显示，从食物或补充剂中摄入大剂量维生素E(相当于现行推荐的适宜摄入量10倍以上)有预防动脉粥样硬化或延缓其病理进展的作用，可能与以下途径有关：①抑制LDL氧化；②抑制与炎性反应有关的细胞因子的释放；③抑制血小板的反应性和平滑肌细胞的增殖；④控制血管的张力；⑤抑制蛋白激酶C(PKC)的活性，调控细胞信号，减少血管内皮与免疫和炎性细胞的交互作用等。

流行病学研究显示，维生素E摄入量和心血管疾病呈负相关，增加维生素E的摄入量可降低心血管疾病的危险性。如WHO/MONICA项目观察维生素E和心脏病死亡率的关系，涉及16个欧洲国家的特定人群，在其中的12个人群中发现血浆维生素E水平与心血管疾病死亡率之间呈负相关。一些大规模人群研究，如美国的87354名护士健康研究显示，维生素E消耗量低的女性患冠心病的概率较高；与维生素E摄入量低百分位的人群相比，维生素E摄入量高百分位的人群患冠心病的概率要低33％。又如美国的34486名男性内科医生健康研究表明，在每日服用100―200mg维生素E补充剂的男性中，冠心病发生率大幅度下降。再如11178名老年人群的研究结果，补充维生素E降低患冠心病的危险(RR=0.53,95％ CI：0.34～0.84)。

但另几项研究不仅没有获得上述结果，甚至观察到相反的结果。如芬兰α-生育酚β-胡萝卜素(AT―BC)研究显示，服用维生素E的人群与对照组相比，心血管疾病死亡率差异无统计学意义，但是出血性脑卒中的发病率显著高于对照组；剑桥心脏抗氧化研究表明，服用RRR－α－生育酚(天然维生素E)400～800 mg/d的心血管疾病患者，其非致命性心肌梗死发生率比对照组减少77％，但心血管疾病病死率和总死亡率与对照组相比差异无统计学意义，未发现补充维生素E有增加出血性脑卒中的危险；意大利的GISSI研究结果，受试者补充dl－α－生育酚(化学合成的维生素E)300 mg/d，连续随访42个月，未发现补充维生素E能减少心血管疾病引起的总死亡率。美国的心脏结果预防评价研究，无论是男性还是女性补充RRR－α－生育酚醋酸酯400 IU//d，连续4.5年，未发现有降低心肌梗死和脑卒中发生及减少心血管疾病引起的死亡。此后的心脏预防研究和女性健康研究也未能证实补充维生素E对心脏的保护作用。

对于前瞻性临床试验与动物实验和流行病学研究结果不相一致的情况，有许多解释。有人认为，流行病学调查资料显示的高维生素E摄入量和高血浆维生素E水平对降低心血管疾病危险性的作用，反映的是终生暴露在较高饮食摄入量或长期使用维生素E补充剂，没有理由期望在3～5年的临床试验中能复制出长期终生饮食所产生的保护作用；抗氧化剂之间或抗氧化剂与其他营养素之间存在交互作用或协同作用，天然食物中除维生素E外，还有其他保护性因素共存，如异黄酮等植物雌激素和多酚类等，而维生素E补充剂是单一的成分。

1.1.2　维生素C维生素C对心脏保护作用的证据比较弱而且不一致。虽然苏格兰心脏健康研究表明，维生素C对男性的冠心病有一定的保护作用，但是大多数观察性研究表明，饮食中维生素C摄入量高或补充维生素C对心血管疾病的危险性无有益作用。维生素C对动脉粥样硬化、缺血性心脏病的保护作用尚缺乏大量临床干预试验证实。

1.1.3　类胡萝卜素流行病学资料表明，人群β－胡萝卜素摄入量与年龄标化的冠心病呈显著负相关。有研究报道，79％男性和56％女性心血管疾病患者，有类胡萝卜素缺乏；36％(男女)有维生素C缺乏。血浆β－胡萝卜素、番茄红素(lyeopene)、叶黄素(luteine)／玉米黄素(zea―xanthin)、隐黄素(Cryptoxanthin)、维生素C缺乏与低HDL相关，是心血管疾病的重要危险因素”。但根据Ness等对4个随机对照的临床研究所做的meta分析，补充β－胡萝卜素有一定的不良反应，使心血管疾病死亡的相对危险性增加12％。

1.2　B族维生素与心血管疾病

已知同型半胱氨酸(homoeysteine，Hey)是冠心病的新的危险因素。病理学和流行病学证据表明，心血管疾病的传统危险因素，如肥胖、高血压、脂质代谢紊乱、糖尿病、吸烟等，只可能解释1/2～2/3的动脉粥样硬化形成和血管疾病的发生，还有1/3～1/2的动脉粥样硬化形成和血管疾病应归咎于传统以外的因素。

1969年MeCully提出动脉粥样硬化的同型半胱氨酸理论，20世纪90年代以后，通过诸多的实验研究、流行病学、营养素补充干预研究得出基本结论：血浆同型半胱氨酸水平增高是冠心病的独立危险因素。血浆同型半胱氨

酸升高导致心血管疾病的机制主要是：损伤内皮细胞；促进血栓形成；增强LDL致动脉硬化作用；促进血管平滑肌细胞增生；增加氧化应力和氧自由基。增加叶酸摄入量可降低血浆同型半胱氨酸水平。血浆同型半胱氨酸水平与血清叶酸、维生素B6、维生素B12含量及其摄入量呈负相关。70％的高同型半胱氨酸血症者血清叶酸和B族维生素水平较低。95％的叶酸和维生素B12缺乏症人群伴有高同型半胱氨酸血症。体内叶酸的营养状况(血清或红细胞叶酸含量或叶酸的饮食摄入量)被认为是最重要的血浆同型半胱氨酸浓度的决定因素，几乎在所有的研究人群中，单独补充叶酸或与维生素B6、维生素B12同时补充都能降低血浆同型半胱氨酸水平。斯德哥尔摩心脏流行病学研究(SHEEP)是目前规模最大的人群观察型病例对照研究，结果显示补充叶酸、维生素B6、维生素B12能降低同型半胱氨酸水平，降低心血管疾病危险。有人建议，冠心病患者或高危人群每天补充含叶酸400ug的多种维生素可能有利于防止冠心病的进展，而且是安全的。

2　维生素与癌症

2.1　林县营养干预试验

在中国进行的“林县营养干预试验”共纳入29584名试验对象，干预方法为补充β－胡萝卜素、维生素E及微量元素硒，干预时间超过5年。结果显示，干预后总死亡率下降了9％，肿瘤死亡率下降了13％，胃癌死亡率下降了21％。

2.2　ATBC和CARET研究

林县研究结果发表数月后所公布的另两项干预试验结果却未能证实这些令人鼓舞的结果。其中一项为1985年在芬兰开展的“α－生育酚及β－胡萝卜素(ATBC)肿瘤预防研究”。研究纳入29133名年龄50～59岁的重度吸烟者，结果不仅未发现α-生育酚(50mg/d)及β－胡萝卜素(20m/d)具有预防肺癌的功效，还出人意料地显示，接受β－胡萝卜素补充者的肺癌发生率增加了18％，总死亡率增加了8％。紧随其后的“β－胡萝卜素与视黄醇有效性研究”(CARET)进一步就以往对β－胡萝卜素的评价提出了质疑。CARET共纳入18314位重度吸烟者，每日补充30mg β－胡萝卜素及2.5万IU棕榈酸视黄醇。试验较预计提前21个月结束，因试验开始4年后，补充者的肺癌发生率及总体死亡率反而有所增高。

ATBC研究和CARET研究(补充β－Car和VA)均支持避免给吸烟者补充β－Car；而α―T对前列腺癌可能的预防作用在其他研究中得到十分肯定。对ATBC研究结果有人认为，吸烟者和石棉工人不能代表其他人群；芬兰人群血浆维生素C水平较低，可能对研究结果有影响；饮酒对研究起了重要作用，如芬兰研究显示，不饮酒的吸烟者未因补充β－胡萝卜素使肺癌增加。

2.3　其他研究

就在ATBC及CARET研究得出与先前的流行病学调查截然不同的结果之时，开展于同一时期的其他两项研究又得出了不同的结果。始于1982年的“医师健康研究”纳入22071名年龄40～84岁的美国男性医生，大多数无吸烟史。12年后，未发现β－胡萝卜素(50mg，隔天给予)组和安慰剂组之间肺癌发生率差异有统计学意义。另一项“女性健康调查”也未发现维生素E(600mg)或β－胡萝卜素(50mg，隔天给予)长达2.1年的补充对试验对象严生任何影响”。

对上述研究结果，Hereberg S提出以下几点认识：包括β－胡萝卜素(剂量相当于日常饮食的摄入量)在内的多种抗氧化剂可能在健康男性中具有一定防癌功效，即含丰富水果、蔬菜的健康饮食具有防癌效果；长期摄入富含抗氧化营养素的饮食仍然值得推荐；上述不同类型的干预研究得出的β－胡萝卜素的不同影响的原因可能在于应用剂量及研究对象的不同；现有证据显示，富含蔬菜水果的健康饮食可降低肿瘤发生风险，而仅仅给予β－胡萝卜素强化治疗可能并无类似效果；由于大剂量β－胡萝卜素可能具有促氧化作用，应当限制长期、大剂量服用β－胡萝卜素，特别是在癌症高危人群(吸烟)中尤其值得重视。

3　维生素与糖尿病

糖尿病患者由于严格的饮食控制，胃肠功能紊乱，高糖的渗透性利尿作用等常导致维生素缺乏。而维生素缺乏常影响胰腺的分泌或胰岛素敏感性，与糖尿病乃至并发症的发生发展密切相关。一项双盲、随机、对照研究显示，补充600 mg/d维生素E可改善还原型谷胱肽和氧化型谷胱甘肽比值(GSH/GSSG)，利于β细胞对葡萄糖的反应，改善胰岛素抵抗。Paolisso G等人完成一项40例2型糖尿病患者参与的研究结果显示，服用维生素E600 mg/d，连续8周，可改善2型糖尿病患者上臂动脉直径。作者认为这种维生素E的长期服用可以通过抗氧化作用改善糖尿病患者的血管病变。盛小刚等的研究表明，维生素C改善糖尿病兔颈动脉内皮功能，该项研究中以颈动脉对乙酰胆碱诱导的舒张反应作为评价颈动脉内皮功能的指标，结果发现补充维生素C组颈动脉内皮功能明显得到改善。另一项研究显示，维生素C可减少高糖诱发的细胞凋亡；降低高糖诱导的细胞内H2O2形成，证实维生素C的抗氧化作用。

高同型半胱氨酸血症已成为2型糖尿病患者血管病变的独立危险因素，可推测2型糖尿病患者的预后。研究显示，2型糖尿病患者中高同型半胱氨酸血症患者的血管病变明显增加，无论是高血压发生率、大血管病变还是冠心病的发生率，都是同型半胱氨酸水平升高组中发生率更高。

新近研究显示，维生素D和钙缺乏可影响血糖；补充维生素D和钙则有益于糖代谢。维生素D对胰岛素分泌的作用包括直接作用和间接作用。直接作用：①胰腺β－细胞含有特异的维生素D受体；②1－α－羟化酶可在胰腺β－细胞表达；③缺乏活性维生素D受体小鼠，胰岛素分泌减弱；④人胰岛素基因启动子中含有维生素D应答元件；⑤人胰岛素基因转录可被1，25－(OH)2D3激活；⑥维生素D缺乏，由葡萄糖诱导的胰腺β－细胞胰岛素分泌减弱；⑦动物实验显示，补充维生素D可恢复胰岛素分泌。间接作用：①维生素D有助于细胞膜钙通过正常流出，并保证足够钙池，从而使细胞外钙维持正常；②通过维生素D依赖的钙结合蛋白的调控，可以调节胰腺β－细胞中钙的流出和钙离子浓度。

通过上述有代表性的文献复习，可得出以下几点认识，维生素摄入不足或缺乏不仅可引起维生素缺乏病，还与慢性非传染性疾病的发生发展有关，故对维生素的传统认识应有所转变。诚然，维生素预防慢性非传染性疾病的作用尚有争论，但这恰是对新世纪维生素科学的挑战和机遇。尽管人们对维生素在饮食中重要性的理解已经取得显著的，并令人兴奋的进展，然而，要把这种认识转化为理解维生素补充对疾病的预防和对健康的有益作用还有很多工作要做。不仅是基础科学和生物学的进展是必要的，而且要投入更多的注意力来研究基因组学、实验胚胎学、行为科学以及分析研究的新技术。

高同型半胱氨酸血症已成为2型糖尿病患者血管病变的独立危险因素，可推测2型糖尿病患者的预后。研究显示：2型糖尿病患者中高同型半胱氨酸血症患者的血管病变明显增加，无论是高血压发生率、大血管病变还是冠心病的发生率，都是同型半胱氨酸水平升高组中发生率更高[25]。

新近研究显示维生素D和钙缺乏可影响血糖；补充维生素D和钙则有益于糖代谢[26]。关于维生素D对胰岛素分泌作用包括直接作用和间接作用。直接作用：①胰腺(-细胞含有特异的VD受体；②1-(-羟化酶可在胰腺(-细胞表达；③缺乏活性VD 受体小鼠，胰岛素分泌减弱；④人胰岛素基因启动子中含有VD应答元件；⑤人胰岛素基因转录可被1，25-OHD激活；⑥VD缺乏，由葡萄糖诱导的胰腺(-细胞胰岛素分泌减弱；⑦动物实验显示，补充VD可恢复胰岛素分泌。间接作用：①维生素D有助于细胞膜钙通过正常流出，并保证足够钙池，从而使细胞外钙维持正常；②通过维生素D依赖的钙结合蛋白的调控，可以调节胰腺β-细胞中钙的流出和钙离子浓度[27]。

通过上述有代表性的文献复习，可得出以下几点认识，维生素摄入不足或缺乏不仅可引起维生素缺乏病，还与慢性非传染性疾病的发生发展有关，故对维生素传统认识应有所转变。诚然，维生素预防慢性非传染性疾病的作用尚有争论，但这恰是对新世纪维生素科学的挑战和机遇。尽管人们对维生素在饮食中重要性的理解已经取得显著的，并令人兴奋的进展；然而，要把这种认识转化为理解维生素补充对疾病的预防和对健康的有益作用还有很多工作要做；不仅是基础科学和生物学的进展是必要的，而且要投入 更多的注意力来研究基因组学、实验胚胎学、行为科学以及分析研究的新技术。

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