时间：2022-10-14 04:22:20
作为临床医生，有很多临床问题需要面对，如何在众多看似杂乱的状况中理出头绪，找到那个隐藏其中的机制，是非常关键的。
看似简单发热，治疗无效，一筹莫展
“你们怎么回事，都发热1个多星期了，用了那么多药，不但没有好起来，反而越来越严重了！我告诉你们，要是治不好，我就跟你们拼了！”走廊里传来一个中年男人的吼叫。笔者问彭老师：“这个患者什么情况啊？”
彭老师说：“患者是位62岁的女性，因‘反复胸闷、气促2个月余’首先到心内科门诊就诊。患者的胸闷呈阵发性，夜间平卧时胸闷加重，持续4～5 min后自行缓解。冠状动脉多支粥样硬化性改变。入院时查体无阳性体征，冠脉造影提示左主干未见明显狭窄，前降支近中段和回旋支开口狭窄30%，没有进行介入治疗，而是给予缬沙坦胶囊、阿司匹林、氯吡格雷等药物治疗。冠脉造影术后，患者出现咳嗽，肺通气和弥散功能均正常，胸部CT示右肺下叶结节，两侧肺下部有小斑片状阴影，考虑肺炎，予以头孢呋辛抗感染治疗。后因咳嗽改善不明显转呼吸科治疗。”新增皮疹、内脏损伤，病情一波三折
彭老师说：“患者看起来没什么特殊的吧？转到我这里后，因为患者咳嗽改善不明显，且C反应蛋白有升高的趋势（患者的相关检查结果见表1），因此我改用美洛西林舒巴坦5.0 g，每8 h使用1次，抗感染。没想到，过了1周左右f1月25日），患者开始出现双下肢及腰背部皮疹，考虑药物过敏，停用美洛西林舒巴坦，同时加用扑尔敏、咪唑斯汀缓释片。”
笔者说：“虽然说青霉素类的药物过敏不一定当时就发生，但是用了1周后再出现皮疹的情况，再加上发热，似乎用过敏来解释不太合适吧！”
彭老师叹道：“当时考虑是药物引起的药物热，停了抗生素，结果第2天（1月26日）继续发热，体温甚至达到39.3℃，皮疹也没有好转。皮肤科会诊说是病毒引起的皮疹，给予病毒唑治疗，但发热和皮疹持续。可怕的是，患者的转氨酶和乳酸脱氢酶进行性增高！”
笔者说：“是不是担心感染没控制住呢？不过这转氨酶和乳酸脱氢酶增高可不好解释，是不是身免疫性疾病？”
彭老师说：“患者还在发热，加之患者自身抗体和血管炎抗体都正常，既往也没有相关的病史，所以自身免疫性疾病不太像。在第4天（1月28日），改用了头孢他啶，但是症状不仅没好，反而颜面部皮疹加重了，无奈再次停用所有液体。”
停用抗生素，激素治疗显疗效
又过了4天，彭老师过来和笔者交班：“那个患者情况又加重了，前天改用美罗培南抗感染，再加上还原型谷胱甘肽片等护肝。原来只有皮疹和发热，今天患者说有腹胀。腹部B超提示腹腔中等量积液，腹部平片提示局部肠腔积气，情况有些严重，先停用抗生素，予甲强龙40 mg/d治疗7 d。”
又过了几天，患者的情况一步步好转，2月5日体温下降到
2月8日，在一天天看着患者好转的时候，患者的体温却突然升到了38.8℃，彭老师有些慌神，于是请来了楚院长。楚院长在全面了解患者病史后说：“你们不必担心，现在激素继续减量，.加用抗过敏药，过两天，患者的体温自然会下降到正常范围的。”
案例诊治中的诸多问题讲解
如何确诊超敏反应综合征（DHS）笔者很好奇楚院长哪来的自信，于是斗胆问了一句：“您考虑这位患者是什么问题呢？为什么在各项指标都看似好起来的时候患者却又一次发热呢？”
楚院长向我们娓娓道来：“这位患者得的是一种少见病，是医源性因素导致的药物DHS。”
“什么？！”我们大吃一惊，“是我们好心用药却办了坏事？”
楚院长说：“这个不能怪你们，只能怪患者运气不好。首先是患者的遗传基因不好，有研究表明，药物的乙酰化表型有快、中、慢3种，慢乙酰化基因表达可能是本病的一个危险因素。还有其他与药物代谢有关的基因如P450，一旦发生变异，机体对药物代谢产物的解毒能力下降，都会增强患者对药物代谢产物的易感性。”
笔者问：“那什么药物会引起这个综合征呢？”
楚院长说：“这类药物很多，结合这个患者，可能是β-内酰胺类药物如头孢菌素，包括碳氢酶烯类，不过造影剂也不能排除。”
笔者再问：“这个病和我们通常见的药物热和药物过敏有什么区别？或者说什么情况下我们才要考虑DHS呢？”
“DHS是严重全身性药物反应，有典型三联征，即皮损、发热和脏器损害，只要有这个三联征出现就要考虑这个病了。”楚院长回答道。
患者发热为何反复笔者问：“那为什么这个疾病发热程度如此严重，而且在病情好转的过程中又再度发热呢？”
楚院长说：“DHS是由药物及病毒再激活引发的免疫过敏反应，存在两个关键阶段，早期是以B细胞及免疫球蛋白明显减少为特征的免疫抑制，这种免疫抑制导致两个后果，一是引发人类疱疹病毒（HHV-6）的再激活，二是抑制药物特异性T细胞活化。因此患者的药疹出现相对推迟，与我们常见的药物过敏不同。延迟活化的药物特异性T细胞一旦活化便引发T细胞免疫效应，形成第一次高热。此后虽然停用原因药物，但由于HHV-6的再激活二次引发免疫过敏反应，所以患者又出现了第2次高热，这就是本综合征典型的双峰样热型。”
笔者问：“那我们面对第2次发热能做些什么呢？”
楚院长回答道：“不需要过于积极处理，我认为将激素降为8 mg，3次/d，加用扑尔敏8 mg，同时密切观察肝功能状况，就可以了。”
患者转氨酶快升快降为何故？ 笔者问：“院长，我发现虽然患者肝功能中转氨酶增高明显，但胆红素却基本正常，而且这个转氨酶是升得快降得也快，这是为什么呢？”
楚院长说：“不错，你观察得很仔细，DHS最常累及的脏器就是肝脏和肾脏，这种药物所致的肝炎是细胞溶解性的，所以一旦肝细胞溶解后大量的转氨酶释放人血后导致丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶明显增高。但由于不是肿胀性的肝细胞损伤，所以通常没有黄疸。不过仍要注意的是，DHS的致死率有10%，基本上都死于重症肝炎。”
患者激素应用注意事项彭老师说：“院长，我也有一个问题想请教你。你刚才说这个病会导致病毒的二次激活，但你指导我们用激素，难道不担心使用激素后会出现病毒感染扩散的危险吗？”
“这个问题提得好！的确，在本病用激素的问题是存在争议的，但目前并没有更好的药物，而且本综合征的特点是CD8+细胞毒性T细胞（CD8*CTL）占优势的细胞毒性过敏反应，大剂量糖皮质激素冲击疗法能有效抑制CD8+CTL暴发集落的增殖，再加上糖皮质激素拥有强大的抗炎作用，故对于不伴有免疫功能低下及重症感染的DHS可行激素冲击疗法。”楚院长回答道。
彭老师问：“院长，现在患者皮疹已经明显消退了，体温如果在1周内恢复正常，是不是可以将激素尽快减量或者停用呢？”
楚院长说：“这可不行，你们刚开始用激素时还保守了些，其实一旦诊断，可以大剂量（1000 mg/d）连用3 d，再减量，通常口服泼尼松40 mg/d时间要长一些，大概6～8周再逐渐减少。如果减得太快病情容易反复。”
后记
患者在调整药物后第3天体温下降到38%以下，1周后体温完全正常，肝功能也完全正常，1周后出院。