回顾SARS教训控制新出现传染病

21世纪人类出现的第一个严重流行的新疾病――严重急性呼吸道综合征（SARS），表明一种新出现的传染病可以造成全球的巨大破坏。经过各国科学家的努力，目前对SARS的认识有了比较清晰的轮廓。现就SARS流行特点、发病机制及传播控制研究等进行简述，以避免因其他因素（例如人感染高致病性禽流感）产生严重呼吸道症状疾病，而被误认为是SARS的再次来临，造成不必要的恐慌，并为将来应对SARS再次来临或新出现类似传染病提供借鉴。

1SARS流行特点

国际上首次报道SARS是在2003年2月28日，由当时世界卫生组织驻河内办事处的流行病学家Carlo Urbani博士作出。实际上早在2002年11月16日，我国广东省佛山市就报道了发生致命性非典型肺炎，后被确认为严重急性呼吸道综合征（SARS）。随后病例数迅速长，特别在卫生保健人员及其密切接触者中。6个月内传播到全世界30多个国家和地区，波及6大洲，共有8 000多人发病，774人死亡，导致整个亚洲和北美洲地区巨大的经济损失。SARS的流行特点中最先受到人们关注的是在交通枢纽或人口周密地区的爆发可通过国际航空旅行的渠道蔓延。SARS之所以被认为对人类有严重威胁，其原因有：① 开始时只能采取一般的控制手段（隔离和检疫）。② 病毒经常变异。③ 人们对其的流行病学和发病机制还知之甚少。④ 起初的症状并不特异。⑤ 现有的诊断检测方法无法检出。⑥ 一旦检测结果不明确或结果被错误应用，可以造成隔离和感染控制无效。⑦ 发病集中在原先健康的医务人员中，加重了控制疾病机构的压力。

传染病流行规律描述应该包括个体易感、接触传染源、感染和恢复（SEIR）等内容数据，计算在没有任何干预情况下的基本病例增值数R0，R0＝kbD，其中k为单位时间内每个感染者的接触人数，b为每次接触1个感染者与1个易感个体发生传播的可能性，D为发生传染（从接触到发病）的平均时限，R0即为在一个完整易感人群中感染病例(第一代)产生第二代感染病例的预期数。SARS的R0为2～4［1，2］。因此，我们在设计流行病学调查表时必须包括上述参数内容。在有人为干预情况下某时间段内应计算有效增值数Rt ，Rt= R0x（x为这一时间段内易感人群的比例），Rt是定量某时间段内由每个新病例发生引起感染病例数（实际产生第二代病例数）。由于干预的作用，Rt< Rt, 如果Rt < 1（自限域值）,表明病情已得到控制，发病率在下降，这对于干预控制是非常有意义的。由于Rt与R0和x有关，因此，如不能有效降低易感人群的比例，只能隔离病例，消除基本病例增值数R0, 最后达到降低Rt值的目的。建立疾病传播动力学数学模型的好处就是可以检查不同替代干预控制措施（例如密切接触者观察及对病人隔离、抗病毒药使用等）是否及时有效，可能出现某单独一项干预措施不是非常有效，但联合起来效果可能会更好。目前报道的SARS传播流行数学模型存在病例报告准确性、偏差、不同人群传播差异（异质性）等方面问题的困扰。

2SARS冠状病毒来源及传染分子基础

经过不同病原检测及根据Koch判断病因原理，最后得出引起本次流行的罪魁祸首是冠状病毒科新成员―SARS冠状病毒（SARS-CoV［3］），美国疾病控制和预防中心（CDC）的科研人员经过2周努力，终于在2003年4月21日公布了长度为29 727 bp 的SARS-CoV Urbani株全基因组序列，这比上世纪80年现的艾滋病用了2年时间寻找病原HIV要快得多，表明现代科技发展为病原鉴定提供了极大方便。至今有100多株SARS-CoV全基因组序列已被测定，其中从上海病例分离得到的2株病毒基因单核苷酸变异数达到39个，均为流行后期B1组CGTT/TTCGT型病毒［4］。SARS-CoV基因组约含30 Kb正单链 RNA，13～15个开放阅读框架（ORF）和10个基因间隔区（IGR）。病毒基因组2/3用来编码2个复制多蛋白，在3’端编码4个结构蛋白：1256氨基酸组成的表面刺突（S）糖蛋白；77氨基酸组成的表面（E）蛋白；222氨基酸组成的基质(M)蛋白和423氨基酸组成的核衣壳(N)蛋白。国内外科学家在寻找传染源过程中发现，果子狸和蝙蝠可能是冠状病毒的自然贮主［5］，但没有充分证据能够说明果子狸的冠状病毒就是传染人致SARS的冠状病毒。虽然两者核苷酸序列大于99%高度同源，冠状病毒也存在许多细胞受体，但只有SARS冠状病毒和另一种人冠状病毒HCoV-NL63可以与人细胞表面含锌肽酶血管紧张素转化酶2（ACE 2）受体结合。SARS-CoV表面的刺突蛋白S1区片断第318～510位氨基酸残基组成ACE 2功能区紧密结合部位（RBD），病毒与受体的交互作用是决定病毒宿主范围和易感程度的关键。从大量人分离SARS冠状病毒株和果子狸分离冠状病毒株比较中发现，在受体结合功能区（RBD）中，只有几个氨基酸残基变化就可能导致种间传播（cross-species transmission）。经序列和二级结构分析，RBD中确定3个位置上氨基酸构成SARS-CoV对种间和人间传播可能是关键。从所有人分离的SARS-CoV表面的刺突蛋白S1区第472位是亮氨酸，第479位是天冬酰胺和第487位是苏氨酸。而从果子狸和其他动物分离的所有冠状病毒后两位氨基酸是不同的，分别为第479位是赖氨酸，第487位是丝氨酸。由于病毒第479位赖氨酸的存在，使得对人ACE 2亲和力降低，而不影响果子狸ACE 2的亲和力；第487位丝氨酸均能降低人和果子狸ACE 2的亲和力。即使第479位是天冬酰胺，而第487位是丝氨酸，也不可能发生人间传播。因此，特定位置上氨基酸的鉴定可以帮助确定病毒传播特征［6］。SARS-CoV在人群中传播病毒选择参数Ka（每个非同义位点发生非同义取代数）/Ks（每个同义位点发生同义取代数）< 1，91株S蛋白结果为0.7629，不具备正向选择意义。如果动物冠状病毒传染人，其病毒选择参数与SARS-CoV在人群中传播的病毒选择参数不同，Ka/Ks > 1，满足了达尔文进化理论选择条件。

3新出现传染病控制预防对策

SARS是世界卫生组织(WHO)首次宣布全球警告的传染病。防控SARS的经验告诉我们，要从政治经济高度认识处理新出现的传染病。一旦新出现传染病，必须控制在新的人类宿主之外，因为没有什么事比人的健康更重要。建议的措施包括病例检测、隔离和感染控制、接触者追踪观察和后续监测评价。虽然SARS开始于我国广东，由于对传染病流行控制措施准备不足、流行病学调查技术薄弱，无法对传染病流行进行有效干预控制和及时开展传播动力学研究；也因病原鉴定技术力量储备有限，不能及时进行病原鉴定和检测，以致丧失了对SARS许多方面研究应具有的科学地位。就SARS传播来源而言，国内研究表明可能来自果子狸，但至今还没有充分理论和实际依据。对人感染SARS病毒的病原来源目前有两种假设：第一种是来自冠状病毒自然贮主果子狸和蝙蝠，它们在一定环境压力下（例如各种动物密度高或个体ACE 2亲和力变化等）造成接触个体感染发生，紧接着人群爆发流行；第二种是人不可能感染果子狸和蝙蝠等已知动物冠状病毒，因为果子狸中的冠状病毒理论上需要经200～300年突变才能变成可以感染人的病毒，所以目前还没有寻找到直接可以传播给人的动物冠状病毒。应对策略除积极寻找动物来源嫌疑SARS-CoV称为SARS样病毒（SARS-like viruses）外，还应采用先进技术检测病毒基因点突变及质谱分析SARS-CoV特定位置上的氨基酸鉴定作为动物SARS样冠状病毒传染人致病的分子特征，为确认SARS传染源及SARS-CoV个体感染确诊奠定基础。

4参考文献

［1］Lipsitch M, Cohen T, Cooper B, et al. Transmission dynamics and control of severe acute respiratory syndrome［EB/OL］. www.省略/23 may 2003/Page 1/10.1126/science1086616.

［2］Riley S, Fraser C, Donnelly CA, et al. Transmission dynamics of the etiological agent of SARS in Hong Kong: impact of public health interventions［EB/OL］. www.省略/23 may 2003/Page 1/10.1126/science.1086478.

［3］Fouchier RAM, Kuiken T, Schutten M, et al. Koch’s postulates fulfilled for SARS virus［J］. Nature ，2003，423:240.

［4］Gordana M, Nenad S, Andrija M, et al. SARS-CoV genome polymorphism: A bioinformatics study［J］.GenoProtBioinfo,2005,3(1):18-35.

［5］Normile D. Researchers tie deadly SARS virus to bats［J］.Science, 2005,309:2154-2155.

［6］Li F, Li W, Farzan M, et al. Structure of SARS coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor［J］.Science, 2005,309:1864-1867.

(收稿日期：2007-01-12)