恩替卡韦抗病毒治疗失代偿期乙肝肝硬化患者的临床疗效分析

[摘要] 目的 通过观察恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化的临床疗效，寻求更有效的失代偿期乙肝肝硬化的抗病毒治疗，从而改善其预后。 方法 收集我院感染科2013年4月～2014年3月门诊或住院的病例，根据2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》，纳入符合初始抗病毒治疗指征的失代偿期乙肝肝硬化患者18例。对入组患者每3个月进行定期随访，完成生化学、病毒学及影像学相关检查。比较各病例用药期间各项评估指标，采用SPSS 13.0软件分析数据，评价用药效果。 结果 患者用药期间HBV-DNA、肝功能、凝血酶原活动度的检验指标治疗前后比较差异有统计学意义（P

[关键词] 恩替卡韦；失代偿期乙肝肝硬化；抗病毒治疗

[中图分类号] R512.62；R575.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）14-0071-03

[Abstract] Objective To seek more effective antiviral therapy for decompensated hepatitis B cirrhosis and improve the prognosis by observing the clinical efficacy of entecavir in treating decompensated hepatitis B cirrhosis. Methods All the outpatients and inpatients in department of infectious diseases of our hospital from April 2013 to March 2014 were chosen. According to the 2010 edition of Chronic hepatitis B prevention and treatment guidelines， 18 patients with decompensated hepatitis B cirrhosis in line with initial indications of antiviral therapy were included. The patients received regularly follow-up every 3 months， and related examinations of biochemistry， virology and imaging were completed. The evaluation indexes of patients during treatment were compared， the related data was analyzed by SPSS 13.0 software， and evaluated effects of drugs. Results The indicators including HBV-DNA， liver function and prothrombin activity of patients during treatment were compared， and the differences in comparing with indicators before and after treatment were statistically significant （P

[Key words] Entecavir； Decompensated hepatitis B cirrhosis； Antiviral therapy

失代偿期乙肝肝硬化患者并发症多、病情重、预后较差。单纯的综合内科治疗并不能有效地控制患者病情的进展。而乙型肝炎病毒是导致肝组织持续受损并使病情进一步加重的根本原因，抑制病毒复制是控制病情进展的关键。近年来我院在综合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的基础上，应用恩替卡韦抗病毒治疗，取得显著的疗效。恩替卡韦（ETV）是临床上一种新型的抗乙肝病毒治疗药物，具备能够迅速控制病毒复制的能力，且耐药性低[1]，现采用恩替卡韦（商品名博路定，美国施贵宝公司，国药准字H20052237）0.5 mg，1次/d治疗18例失代偿期乙肝肝硬化患者，并分析9个月随访数据结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

收集我院感染科2013年4 月～2014年3 月门诊或住院病例，根据2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，建立回顾性、非随机、开放性的临床研究队列，纳入符合初始抗病毒治疗指征的失代偿期乙肝肝硬化患者。根据2012年中华消化病学会肝胆病学组制定的失代偿期肝硬化病例纳入标准和排除标准。纳入标准：①年龄、性别不限；②临床确诊失代偿期乙肝肝硬化患者；③HBV-DNA定量可测；④Child-pugh评分≤12分；⑤可长期随访，签署知情同意书；⑥入组前6个月内未使用其他抗病毒治疗；⑦无肝癌证据（2005年中国癌症协会指南）。排除标准：①合并HAV、HCV、HEV感染；②合并酒精性肝病未戒酒；③难控制的糖尿病及其他器官功能障碍；④预期生存时间少于6个月或1个月内有肝移植打算；⑤依从性差、不适合本研究者；⑥肝肾综合征或其他原因导致的肾损害。

1.2 治疗方法

抗病毒治疗：①由临床医生和患者共同决定接受恩替卡韦治疗，对入组患者每3个月进行定期随访，完成生化学、病毒学及影像学相关检查。HBV-DNA检测方法均按照各医院实际方法操作，检测下限以山大一院检测下限为准，并保留同期血清标本1份（-80℃保存），便于统一检测HBV-DNA。②若恩替卡韦0.5 mg，qd治疗24周HBV-DNA仍不能转阴（原发性应答不佳）或从最低值上升超过1个对数（病毒学突破），建议HBV耐药检测，需要时进行“调整治疗方案”，加用阿德福韦酯10 mg qd或其他治疗，在记录表中详细记录。比较各病例用药期间各项评估指标，分析数据，评价用药效果。

1.3 评价指标

1.3.1主要指标（终点） 死亡或肝脏移植。

1.3.2次要评价指标 治疗前、治疗1个月、3个月、9个月 HBV-DNA阳性率及生化学指标。

1.3.3并发症发生率 腹水、静脉曲张出血及肝性脑病的发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件分析，本研究所含数据均符合正态分布，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 预后转归

治疗过程中无死亡病例，分别在治疗3个月、6个月、9个月时症状得到不同程度改善，黄疸下降，肝功能好转，白蛋白上升，腹水消退。治疗9个月时肝功能基本正常。

2.2 治疗前后生化学指标比较

患者治疗后生化血清白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、凝血酶原活动度（PTA）水平与治疗前比较，改善明显，差异有统计学意义（P

2.3 治疗前后HBV-DNA定量比较

治疗前、治疗3个月、6个月、9个月时，HBV-DNA阳性率分别为61.11%、16.67%、0%、0%，见表1。

2.4 并发症发生率

本组病例在治疗期间的安全性和耐受性良好，无并发症发生。治疗9个月后，患者的肝功能、HBV-DNA定量较治疗前均有明显好转。

3 讨论

目前公认的抗HBV药物主要有两类：一类是干扰素，包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素；另一类是核苷（酸）类似物，目前主要有拉米夫定、阿德福韦及恩替卡韦等。干扰素治疗失代偿期肝硬化患者因副作用大而慎用[3]，而核苷（酸）类似物中因拉米夫定致病毒变异率过高、阿德福韦酯抗病毒起效缓慢亦非治疗的首选药物，而恩替卡韦治疗期间因其安全性和耐受性良好且抗病毒复制能力强、不良反应少、安全可靠，故具有疗效确切的优势[4]。

许多学者认为， 失代偿期乙肝肝硬化患者的生存率较低且在出现腹水后大多数患者2年内均由于不同的并发症而导致死亡。大量的研究数据表明，及早、有效地抗病毒治疗能够增强失代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒复制能力。由于失代偿期乙肝肝硬化患者需要较长疗程治疗或终生治疗，因此，有关的指南均建议选择耐药性发生率低的核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗[5]。恩替卡韦不仅能快速抑制病毒复制，而且耐药性低，能够有效改善肝功能[6]，现已被广泛应用于乙型肝炎的治疗中。另研究结果表明应用恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化治疗前与治疗后的血清HBV-DNA阳性率、肝功能均有明显改善，且差异有统计学意义。因此，应用恩替卡韦治疗失代偿期乙肝性肝硬化具有的临床特点是抑制病毒复制能力强、耐药性低、安全性好，治疗效果显著，对临床治疗具有一定的指导意义[7，8]。

2015年版《肝脏病和感染病诊疗指南2015》最新临床专家共识，建议①ETV需空腹给药，建议患者睡前空腹2 h后服用。肝功能失代偿期与肝硬化患者无需调整给药方案。肾功能不全者可以根据Ccr调整给药间隔。②ETV应作为符合抗病毒治疗指征的CHB初治患者的首选药物之一，ETV抗病毒治疗应严格把握适应证。无论HBeAg阳性与阴性CHB患者，均应尽可能延长疗程以减少复发。③ETV治疗LAM经治CHB患者的耐药发生率较高，一般不推荐ETV单药用于LAM经治患者的抗病毒治疗，LAM耐药患者采用ETV+ADV挽救治疗疗效优于LAM+ETV。LDT经治患者应用ETV挽救治疗方案可参照LAM经治患者。④对于ADV疗效欠佳，包括应答不佳、停药后复发及ADV耐药的患者，可考虑ETV作为后续治疗方案。⑤对于ADV与LAM（或LdT）多药经治患者，可考虑采用ETV+TDF或ETV+ADV挽救治疗。⑥代偿期与失代偿期的乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV-DNA可检测出，均应考虑抗病毒治疗；失代偿期肝硬化患者仅HBeAg阳性可酌情考虑抗病毒治疗；其中多数患者需要较长疗程甚至终身治疗。对于此类患者ETV因其抑制HBV作用强且耐药性发生率低的特点，应作为一线抗病毒治疗药物之一[9-11]。

ETV自上市以来，目前已应用于大量CHB患者，注册临床试验与临床实践均表明ETV具有良好的安全耐受性。与其他NAs类似，ETV治疗期间应密切监测肝功能、HBV-DNA、血乳酸、肌酸激酶以及肌酐等指标[12-15]。

本组研究失代偿期肝硬化患者经恩替卡韦治疗9个月后，血清HBV-DNA阳性率与治疗前相比有显著性差异，肝功能得到明显改善，说明恩替卡韦能快速有效抑制HBV 复制，使肝细胞炎症减缓，肝细胞在一定程度上得到再生和修复，且无明显副作用，因此可见恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化是有效和安全的。由于本组病例样本数相对较少，抗病毒治疗时间较短，耐药变异、药物安全性、长期疗效等问题有待于进一步观察。

[参考文献]

[1] 罗红彬，胡中伟，郭家伟. 恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化48周疗效观察[J]. 实用肝脏病杂志，2009， 12（2）：121-123.

[2] 中华医学会肝病学分会，感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南[J]. 传染病信息，2005，18：1-12.

[3] 戚合德，韩丽红. 恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化2年随访观察[J]. 医学临床研究，2008，25（10）：1789-1790.

[4] 马丽娜，何智敏，郑艳红，等. 乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的联合抗病毒治疗初探[C]. 第7届全国疑难及重症肝病大会论文集，2013：267-268.

[5] 刘双燕. 恩替卡韦治疗肝硬化失代偿期的临床疗效观察[J]. 中国现代药物应用，2013，7（21）：169-170.

[6] 王振坤. 患乙肝后肝硬化的抗病毒治疗[J]. 江苏卫生保健，2005，2：47.

[7] 石晶波. 恩替卡韦治疗肝硬化失代偿期的临床疗效观察[J].中国社区医师：医学专业，2012，14（14）：43.

[8] 熊首先. 恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化30例疗效观察[J]. 湖北科技学院学报（医学版），2013，27（2）：117-118.

[9] 刘卉，曹祥梦，燕奎华，等. 恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化临床疗效分析[J]. 实用临床医药杂志，2011，15（17）：113-115.

[10] 冯继红. 恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化临床疗效观察[J]. 医学与哲学（临床决策论坛版），2011，32（4）：29-30.

[11] 黄志刚，柳杰，许永萍. 恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化[J]. 传染病信息，2009，22（2）：112-113.

[12] Lange CM，Bojunga J，Hofmann WP，et al. Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patients with impaired liver function[J]. Hepatology，2009，50（6）：2001-2006.

[13] Yuan K，Guochun W，Huang Z，et al. Entecavir-associated myopathy：A case report and literature review[J]. Muscle Nerve，2014，49（4）：610-614.

[14] 吴玉卓，霍丽亚. 替比夫定和恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化患者48周疗效研究[J]. 中国现代医生，2012， 50（23）：55-57.

[15] 宋茂舟，陈燕，袁锐坤，等. 替比夫定和恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化疗效研究[J]. 中国医学创新，2013， 10（18）：18-20.

（收稿日期：2015-03-06）