肿瘤坏死因子—α治疗强直性脊柱炎的研究进展

[摘要] 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一类与HLA-B27基因相关的类风湿性疾病，目前尚无有效的治疗方法。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族及其受体家族均在炎症信号通路中发挥着调控作用，抗TNF-α生物疗法可以有效干预炎症发生并维持骨量，在临床治疗AS的过程中疗效显著。本文对近年来抗TNF-α治疗方法在AS疾病中的应用与研究现状进行了综述。

[关键词] 肿瘤坏死因子-α；强直性脊柱炎；HLA-B27；炎症

[中图分类号] R593.23 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）05（b）-0036-03

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性免疫功能异常导致的炎症性疾病。与类风湿性关节炎侵犯关节滑膜不同，AS主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织、韧带和肌腱，并可侵犯多个人体组织，发病者主要为15～20岁的青壮年人群，病程可持续20年，男性发病率高于女性，以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状，并可以导致腰背疼痛、脊柱僵直与变形，致残率高，严重影响患者机体的结构与功能[1-3]。

1 AS的发病机制

AS的发病机制尚不清楚，1973年Brewerton和Schlosstein研究报道证实AS的发病与白细胞抗原HLA-B27密切相关，呈家族聚集性发病，具有遗传性[4-5]。进一步研究也证实，HLA-B27阳性的同卵双胞胎AS发病率（60%～70%）显著高于HLA-B27阳性的异卵双胞胎（≤24%），HLA-B27阳性人群中6%～8%会患有AS疾病，而大约95%的AS患者呈HLA-B27阳性，其发病率具有种族和区域差异性。转HLA-B27基因的大鼠可以自发的表现出AS形似的病理症状，该结果也证实了HLA-B27基因在AS发病中的重要作用[6]。因此，HLA-B27相关基因和蛋白的检测是目前临床诊断AS的首要检测指标，但HLA-B27基因在AS疾病发病过程中的作用尚不清楚。

由于HLA-B27阳性人群仅有20%～50%的AS发病概率，因此，目前普遍认为AS并不是HLA-B27单基因诱发的疾病。全基因组的广泛筛选研究结果陆续证实，人类2号染色体上的IL-1基因簇、1号染色体上的IL-23R基因以及5号染色体上的ARTS1基因都与AS的发病有重要联系[7-9]。连锁分析也证实，16号染色体上的基因座位，3、10、11、17和19号染色体上的基因位点均与AS的发病相关，并从PGIS动物模型中鉴别到Pgis1和Pgis2两个相关的基因座位[10]。除遗传因素外，病原体感染、关节炎、牛皮癣、肠炎等环境因素也与AS的发病相关。患者的性别、年龄、个体差异、基因敏感性以及种族差异都可以影响AS发病。

2 TNF-α与AS的关系

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族是一类由巨噬细胞、活化的上皮细胞、纤维母细胞、软骨细胞产生的，可以与细胞膜表面的受体TNFR家族结合，具有广泛生物学活性的细胞因子家族，至今已有至少19个家族成员被发现。TNF家族中的TNF-α亚型是最早被发现、研究最深入且最早应用于临床的TNF亚型，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，最早在接种卡介疫苗的小鼠血清中被发现，除具有较好的杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞分化、介导肿瘤组织出血性坏死作用外，TNF-α在炎症应答反应中也有重要作用。细菌感染与机体创伤均可以激活TNF-α的表达，进而影响包括IL-1在内的多种促炎因子与淋巴细胞的活性，促进纤维母细胞增殖以及白血球的迁移，通过胞内复杂的级联反应激活炎症细胞，调控并参与炎症过程[11-13]。

风湿性关节炎及AS等类风湿性关节炎是一类免疫细胞侵入滑膜等组织，诱发滑膜炎症甚至关节、髋骨与脊椎等骨结构畸形的慢性免疫系统异常疾病。研究发现，与常人相比，AS患者的血清与髂关节活检组织中均具有极高的TNF-α mRNA及蛋白表达水平。因此，检测机体的TNF-α表达水平有望成为新的AS疾病诊断辅助指标。转人TNF基因的白足鼠可以自发的表现为多发性关节炎，其脊柱炎症的病理症状与人类AS疾病极为相似，而通过TNF抗体抑制TNF活性或通过药物拮抗TNF信号通路，则可以抑制胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型和TNF过表达转基因小鼠自发关节炎模型的炎症发病程度[14]。所得研究结果证实，TNF及其相关受体在风湿性关节炎发病及AS病程发展中均发挥着重要作用。

此外，包括RANKL、TNF-α、FasL以及TRAIL在内的多个TNF家族蛋白因子都在成骨细胞的分化与凋亡过程中发挥着重要作用。TNF家族参与并调控着机体的骨重塑、骨质疏松类疾病以及风湿性关节炎导致的骨量丢失并发症。因此，除缓解炎症及疼痛症状外，抗TNF-α的治疗方法对维护患者骨量与抑制骨质增生也有一定效果。

3 AS的抗TNF-α治疗

临床常用非甾体抗炎药、柳氮磺吡啶、来氟米特、糖皮质激素改善患者的炎症疼痛症状，但这些传统的治疗方法疗效甚微，不能减轻AS的炎症及骨病病理症状，也无法对疾病的发展起到阻滞或缓解作用[15]。近年来，引入TNF阻断剂的生物治疗方法在AS疾病的治疗方面取得了显著的进展。由于早期基础研究最深入，拮抗TNF-α成为目前TNF拮抗治疗的主要方法，已有至少4种抗TNF-α的生物制剂进入AS治疗的临床实验阶段，其中，TNF-α的单克隆抗体因福利美治疗临床279例AS患者的研究结果证实，经过24周治疗，61%的患者达到了国际强直性脊柱炎评价组（assessment in AS， ASAS）标准，患者的BASDAI疾病严重度、BASFI功能障碍度、BASMI脊椎移动性、SF-36量表分析数据都显著优于安慰剂组[16]。依那西普是人类p75 TNF受体的二聚融合蛋白，具有抑制TNF-α激活的功能，在其持续4个月的治疗中，AS患者每两周皮下注射25 mg依那西普，短期内即可改善20%患者的持续晨僵、夜间脊柱疼痛、关节肿症状，16周后 80%患者的症状改善，显著高于安慰剂对照组30%的改善率[17]。315例AS患者接受TNF单克隆抗体阿达木治疗24周后，45%的患者达到了ASAS临床反应标准，51%达到了ASAS应激反应的标准，所得研究结果均显著高于安慰剂对照组[18]。研究也证实，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素在短期与中期实验中都显著改善了61% AS患者的椎体疼痛、脊椎功能和炎症[19]。此外，由于AS患者的骨质疏松并发症与TNF-α密切相关，阻断体内TNF-α信号通路的AS生物治疗方法也对改善患者骨密度有积极的作用[20]。

4 抗TNF-α疗法的不足

由于抗TNF-α的生物治疗方法在炎症病症的临床实验中副作用较小且疗效显著，因此，目前该方法正广泛应用于包括AS在内的多种类风湿性疾病以及红斑狼疮等自身免疫系统异常疾病的治疗。尽管前期的临床研究数据显示，AS患者在1～4年内持续摄入抗TNF-α类药物罕见严重的不良反应且无抗药性，但近年部分研究指出，该类药物自进入临床长期使用以来，已经升高了AS等自身免疫缺陷类风湿病患者包括皮肤血管炎、狼疮综合征、系统性红斑狼疮以及肺间质性疾病等严重的其他免疫性疾病的发病率，其中部分免疫系统疾病发病率的升高被认为与抗TNF-α药物的使用相关。部分临床个案的研究也认为，抗TNF-α药物的使用与结节病、抗磷脂综合症症候群、自身免疫性肝炎、眼色素层炎发病风险之间存在联系。但是，目前认为抗TNF-α药物与诱发免疫系统疾病的研究报道中，个案患者的样本数量还较少，并且80%以上的患者在AS发病的同时也患有风湿性关节炎，该类疾病本身易引起多种免疫缺陷性疾病并发症。因此，目前尚无充分的证据说明抗TNF-α药物治疗与其他免疫性疾病的发生之间具有直接联系，使用抗TNF-α药物后AS患者发生其他免疫性疾病的原因也尚无定论，患者的个体差异性、环境因素的干扰、风湿性关节炎并发症等均可能参与导致了这一结果。

5 小结

AS是一种免疫系统异常引起的免疫细胞浸入髋骨、脊柱及关节滑膜的慢性炎症性疾病，最早被作为类风湿性关节炎疾病的一种，发病机制尚不明确，遗传背景、环境因素及肠道细菌感染等都可能成为AS 发病的诱因，虽然已经确认AS的发病与白血病抗原HLA-B27有密切关系，但该基因的作用机制、作用信号通路以及在AS发病中的功能尚不清楚。

AS目前尚缺乏有效的治疗方法和疗效评估指标，主要于青壮年时期发病，病程较长，所造成的炎性疼痛和骨骼结构畸形可以严重影响患者的劳动能力。抗TNF-α可以干扰炎症的发生并缓解风湿性关节炎类疾病的并发性骨病进程，因此，抗TNF-α生物疗法较传统的AS的抗炎药物治疗相比具有较高的应用价值，该类药物疗效显著，短期使用副作用较低且长期使用机体不产生耐药性，目前临床已广泛应用于AS等免疫功能异常疾病的治疗。但由于TNF家族参与调控免疫应答反应，长期的TNF-α干扰治疗存在减弱患者免疫能力、诱发其他免疫系统疾病的风险，其临床的长期给药毒理作用有待进一步深入研究。

[参考文献]

[1] Vander LSM，Vander HD，Maksymowych WP. Ankylosing spondylitis. Kelley’s textbook of rheumatology [M]. Philadelphia：Saunders-Elsevier，2008：1169-1190.

[2] Braun J，Sieper J. Ankylosing spondylitis [J]. Lancet，2007，369（9570）：1379-1390.

[3] Sieper J，Braun J，Rudwaleit M，et al. Ankylosing spondylitis： an overview [J]. Ann Rheum Dis，2002，61（Suppl 3）：8-18.

[4] Brionez TF，Reveille JD. The contribution of genes outside the major his-tocompatibility complex to susceptibility to ankylosing spondylitis [J]. Curr Opin Rheumatol，2008，20：384 -391.

[5] Breban M，Miceli RC，Zinovieva E，et al. The genetics of spondy-loarthropathies [J]. Joint Bone Spine，2006，73：355-362.

[6] Breban M，Hacquard BC，Falgarone G. Animal models of HLA-B27-associated diseases [J]. Curr Mol Med，2004，4：21-40.

[7] Brown MA. Nonmajor-histocompatibility-complex genetics of ankylosing spondylitis [J]. Best Pract Res Clin Rheumatol，2006，20：611-621.

[8] The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14，000 cases of seven common diseases and 3，000 shared controls [J]. Nature，2007，447：661-683.

[9] The Wellcome Trust Case Control Consortium. The Australo-Anglo-American Spondylitis Consortium. A genome-wide scan of 14，000 non-synonymous coding SNP in 5，500 individuals [J]. Nat Genet，2007，39：1329-1336.

[10] Vegvari A，Szabo Z，Szanto S，et al. Two major interacting chromosome loci control disease susceptibility in murine model of spondyloarthropathy [J]. J Immunol，2005，175：2475-2483.

[11] Chen X，Oppenheim JJ. Contrasting effects of TNF and anti-TNF on the activation of effector T cells and regulatory T cells in autoimmunity [J]. FEBS Letters，2011，585：3611-3618.

[12] Crisafulli C，Galuppo M，Cuzzocrea S. Effects of genetic and pharmacological inhibition of TNF-α in the regulation of inflammation in macrophages [J]. Pharmacological Research，2009，60：332-340.

[13] Hauwermeiren FV，Vandenbroucke RE，Libert C. Treatment of TNF mediated disease by selective inhibition of soluble TNF or TNFR1 [J]. Cytokine & Growth Factor Reviews，2011，22：311-319.

[14] Taylor PC，Feldmann M. Anti-TNF biologic agents：still the therapy of choice for rheumatoid arthritis [J]. Nature Reviews Rheumatology，2009，5：578-582.

[15] Brandt J，Marzo OH，Emery P. Ankylosing spondylitis： new treatment modalities [J]. Best Practice Research Clinical Rheumatology，2006，20（3）：559-570.

[16] Van der Heijde D，Dijkmans B，Geusens P，et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis： results of a randomized， placebo-controlled trial（ASSERT）[J]. Arthritis and Rheumatism，2005，52：582–591.

[17] Gorman JD，Sack KE，Davis JC. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor a [J]. The New England Journal of Medicine，2002，346：1349-1356.

[18] Davis J，Kivitz A，Schiff M，et al. Major clinical response and partial remission in ankylosing spondylit is subjects treated with adalimumab： the ATLAS trial [J]. Arthritis and Rheumatism，2005，52（supplement）：S208.

[19] Haibel H，Rudwaleit M，Listing J，et al. Openlabel trial of anakinrain active ankylosing spondylit is over 24 weeks [J]. Annals of the Rheumatic Diseases，2005，64： 296-298.

[20] Maillefert JF，Aho LS，Maghraoui A，et al. Changes in bone density in patientswith ankylosing spondylitis：a two-year follow-up study [J]. Osteoporosis International，2001，12： 605-609.

（收稿日期：2013-01-06 本文编辑：程 铭）