肿瘤坏死因子a在乙型肝炎患者上的研究进展

[摘要]肿瘤坏死因子是主要的免疫调节因子和致炎因子,他与乙肝病毒的感染有密切关系,近年来TNF在乙型肝炎发病中受到重视,本文就TNF在乙型肝炎发病机制的作用以及在乙型肝炎各临床类型中含量的变化进行综述。

[关键词]肿瘤坏死因子;乙型肝炎

[中图分类号] R512.6+2 [文章标识码]A[文章编号]

TNF-α是由单核巨噬细胞分泌的一种重要多肽细胞因子,具有多种生物效应,可以介导抗肿瘤及调节机体的免疫功能,并参与炎症病变的多方面病理变化,且TNF的生成与失调与多种疾病的病理生理过程相关[1]。而肝脏是生成TNF-α的主要部门,也是富含TNF-α受体的重要器官[2] 。因而,研究乙型肝炎患者与TNF-a之间的关系具有重要的临床意义。

近几年研究发现, TNF在乙肝病毒感染过程中既具有抵制及清除乙肝病毒的作用,又与乙型肝炎的不同类型、病情的严重程度,以及HBsAg、HBeAg和HBV-DNA等的关系密切[3] 。

1TNF-a与乙型肝炎临床类型的关系

TNF-a是免疫调节系统中的重要组成部分,且具有广泛生物学活性,是近年来细胞因子研究中的热点。但在病毒性肝炎中的含量其意义报道不尽相同。探讨TNF-a机制,判断肝炎的发生、发展和观察药物治疗教果,具有一定意义。

1.1根据目前的研究,TNF在肝炎中的作用机制主要包括以下几个方面: ①细胞毒活性,TNF 通过增强巨噬细胞活性,促进人β细胞增殖分化,提高肝细胞表面IL-2R表达等来增强体液免疫反应,以达到清除病毒感染的目的,异常升高的TNF 导致大量的被病毒感染的细胞迅速溶解坏死,从而造成肝修复功能失代偿; ②在体内细胞因子网络中起重要调节作用, TNF的升高可引起IL-1、IL-2及IFN等的改变,使细胞网络平衡破坏[4]; ③可以导致微循环障碍及播散性血管内凝血,致使肝细胞大片坏死。综上所述,TNF的水应了肝病的活动程度,为肝病的临床预后判断提供了一项新的指标。

1.2TNF的高表达与乙型肝炎患者的严重程度有显著的相关性,不同临床类型乙型肝炎患者血清中TNF-a含量不同

1996年贾占生[7]等研究发现肝炎携带者血清中TNF-a的含量均高于正常对照和无症状携带者,分别为(78.2± 24.7)uml、(23.6±14.32 )uml、(25.3±19.2)uml,然而无症状携带者组TNF-a与正常对照组无差异(血清)或低下(刺激上清)。2009年范再英[6]研究了不同程度的慢性乙型肝炎患者血清中TNF含量不同,轻度组小于中度组小于重度组,分别为9.42±2.56 ng/L、13.20±2.27 ng/L、18.54±3.35 ng/L。[5]这与2004年李俊喜、陈有馨研究结果一致。2000年丁兰贞[8]采用放免法测定,研究发现病毒性肝炎患者血中TNF-a和HA浓度比正常人要高(P

说明TNF-a可能参与HBV感染后的发病过程,且TNF-a水平变化可以反映肝细胞的病变程度并与病毒性肝炎的活动性相关。有报道认为,TNF-α在肝炎症反应和纤维化启动起重要作用。[9 ] 造成TNF-a产生异常的原因还不完全清楚.可能与肝炎HBV携带者体内单核巨噬细胞活性及数量相对增多有关,也可能与细因子-受体网络失调有关。

2009年赵军[10]等研究发现慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)患者出现肝功能急剧恶化与机体较强的免疫反应有关,但具体的发病机制目前尚不十分清楚。通过对暴发性肝衰竭动物模型的研究发现,在疾病发病过程中某些特定的细胞因子可能发挥着关键的作用。经研究ACLF 患者肝内TNF-α 阳性分泌细胞平均数为90/高倍视野(hpf),明显高于慢性乙肝患者及正常对照组(分别为12/hpf和5/hpf),差异均非常显著(P

2 TNF-a与乙肝DNA的关系

TNF-a在体内参与抑制HBV-DNA的复制。Michael Biermer[12]发现TNF-a通过非细胞杀伤使细胞中的病毒衣壳裂解或失去稳定性来抑制HBV-DNA的复制。核因子-B细胞κ链(NF-κB)信号通道是通过TNF-a抑制HBV的中心介质。TNF-a可以强力激活转录因子NF-κB,NF-κB反过来可以杀伤细胞,同时TNF诱导的酶活性降低,直接影响质粒中HBV启动子序列,抑制病毒的核心颗粒,阻断HBV的复制。

Romeror[13] 利用携带乙肝病毒的转基因鼠注射重组TNF-a,在不引起肝细胞损伤的情况下,可将肝特异性mRNA稳定状态降低20%,这种HBV特异性炎症应答的抗原非特异性产物在肝内炎症过程中有助于病毒的清除。2003年Kasahara[14]也研究证实了TNF-a基因的缺失不利于乙肝病毒的清除。

乙型肝炎是一种由遗传、机体免疫和环境因素共同作用所致的复杂感染性疾病,目前清除乙肝病毒感染的机制仍不明确,TNF-a的分泌与其他因子共同发挥作用在HBV的免疫反应中起重要作用。

参考文献

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