肿瘤与糖酵解

摘要：肿瘤是困扰世界的难题，而寻找有效的肿瘤治疗途径仍是人类亘古不变的追求。研究表明，恶性肿瘤细胞及正常增殖分化的细胞即使在氧气充足的条件下，仍通过糖酵解方式消耗大量的葡萄糖供能并产生大量的乳酸。临床上已利用 Warburg效应， 通过正电子发射断层显像（ PET）技术来诊断恶性肿瘤。本文就Warburg效应发现的历史、产生机制、在肿瘤代谢中的作用以及目前基于Warburg效应在恶性肿瘤靶向性治疗中的作用作一综述。

关键词：肿瘤；Warburg效应；有氧糖酵解；正电子发射断层现象

1 引言

肿瘤是严重影响人类健康的疾病，研究认为肿瘤是代谢紊乱的产物，肿瘤的产生主要基于调节细胞生长、增殖、分化、凋亡机制等方面的关键信号通路改变。 2000 年Hanahan 和 Weinberg归纳总结了恶性肿瘤的 6 个基本特征：生长信号的自足性；持续生长增殖；逃避凋亡；无限的复制潜能；持续的血管生成以及组织的侵袭和转移[1]。2012年他们在《Cell》上将肿瘤的特征增加至10个，新增加的4个特征为：逃避免疫破坏；促进肿瘤炎症；细胞能量异常以及基因组的不稳定和突变[2]。目前肿瘤细胞特殊的代谢方式、机制及其应用已经成为研究热点。

2 Warburg效应

葡萄糖在体内分解的途径包括糖酵解和氧化磷酸化。关于肿瘤细胞能量代谢特性，德国生化和生理学家 OttoWarburg早在20世纪30年代即进行了开拓性研究并发现了著名的"warburg效应（瓦伯格效应）"[3]：即使在氧气供应充足的条件下，肿瘤细胞仍偏好于选择采用有氧糖酵解方式为自身供能，而非选择ATP 生成效率更高的氧化磷酸化。

3 肿瘤细胞及增殖细胞普遍从糖酵解获益

1mol葡萄糖分子通过氧化磷酸化能产出36molATP，而糖酵解仅仅产生2molATP，为什么耗能多的肿瘤细胞选择了有氧糖酵解而非氧化磷酸化？事实上，肿瘤细胞产生ATP的总量并未减少。首先，糖酵解为细胞内生物大分子的合成提供了反应底物[4]。其次，肿瘤细胞通过有氧糖酵解生成的大量乳酸在肿瘤周边形成炎性微环境，促细胞外基质降解从而促进其侵袭转移以及增强肿瘤细胞对放化疗的抵抗力。

4 肿瘤细胞糖酵解机制

为什么在氧气供应充足的情况下，对能量需求高的肿瘤细胞会选择糖酵解而非氧化磷酸化？Warburg将肿瘤有氧糖酵解活跃的原因归结于线粒体呼吸损伤。然而越来越多的研究表明，大多数肿瘤细胞中线粒体呼吸链并未出现损伤，肿瘤细胞的ATP产量并未减少。其中主要包括以下几个方面： 癌基因激活及抑癌癌基因失活，信号传导通路失常以及肿瘤微环境改变等[4]。

4.1癌基因的激活和抑癌基因的失活 癌基因的激活及抑癌基因的失活在代谢转变及肿瘤的发生发展过程中起着重要作用，如HIF、Myc、p53等。其中低氧诱导因子-1 （hypoxia inducible factor-1， HIF-1）和 Myc 是促进糖酵解主要的转录因子， 而p53 是最具代表性的抑制糖酵解、维持线粒体功能的转录因子。

4.2信号通路的改变 癌基因的激活、抑癌基因的失活等使肿瘤细胞对代谢的调控具有自主性，由此导致的PI3K/Akt 信号通路的异常活化是肿瘤糖代谢改变的重要机制。PI3K/Akt 信号通路下游的转录因子调控糖代谢的多个进程。核因子κB （nuclear actor-κB， NF-κB）、AMPK等在肿瘤糖代谢中的作用也日益明确。

4.21 PI3K信号通路 PI3K-Akt信号通路的激活是细胞代谢调节中重要的分子事件，因其激活不仅为肿瘤细胞提供强劲生长和生存的信号，而且可以促进糖酵解的发生。PI3K-Akt信号通路影响糖代谢可能与可以增加细胞膜上葡萄糖转运体的表达和转位以增加细胞对葡萄糖的摄入、活化糖酵解关键酶如己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶 2（PFK2）等增加糖酵解速率等相关。

5 小结与展望

随着研究的不断深入，有关肿瘤细胞Warburg效应的神秘面纱正在逐渐揭开。癌基因的失活，抑癌基因的激活，信号通路、微环境的改变以及糖酵解关键酶等的改变，使得肿瘤的代谢方式发生改变，肿瘤细胞也能从改变的糖代谢中获益。

综上所述， 我们有理由相信，随着对肿瘤细胞代谢的不断深入研究，通过作用于代谢途径干预肿瘤细胞生长很可能成为肿瘤治疗又一新的途径和突破。

参考文献：

[1]Hanahan， D. and R.A. Weinberg， The hallmarks of cancer[J].Cell，2000，100（1）： 57-70.

[2]2Hanahan， D. and R.A. Weinberg，Hallmarks of cancer：the next generation[J].Cell，2011，144（5）：646-674.

[3]Warburg， O， On the origin of cancer cells[J].Science，1956，123（3191）：309-314.

[4]de Souza， A. C， et al， Defining the molecular basis of tumor metabolism：a continuing challenge since Warburg's discovery[J].Cell Physiol Biochem，2011，28（5）： 771-792.