环磷酰胺引起出血性膀胱炎23例报告

【摘要】目的 探讨环磷酰胺引起出血性膀胱炎的防治意义。方法 通过对23例相关病例资料的回顾，对其诊断、治疗和预防措施进行总结分析。结果 应用环磷酰胺48h内发生18例，48h后发生4例，经过治疗1周内恢复19例，2周内恢复3例，3周内恢复1例。结论 出血性膀胱炎是环磷酰胺的一种严重不良反应，应用过程中积极预防、密切观察、及时诊断和治疗，可以增加环磷酰胺应用的安全性。

中图分类号：R694.3 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）4-067-02

环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）是一种烷化剂类的细胞毒药物，在临床上广泛用于各种恶性肿瘤的治疗，但在应用过程中环磷酰胺的代谢产物容易诱发出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis,HC）。我们从268例肿瘤化疗病历资料中筛选出HC患者23例，现将相关资料总结报告如下：

1 临床资料和方法

1.1 一般资料 本组23例，男18例，女14例，年龄45～78岁，平均48.5岁。系2008年2月～2011年2月恶性肿瘤在我院进行全身化疗的患者，其中肺癌7例,食道癌3例,淋巴瘤3例,直肠癌3例,乳腺癌5例,胃癌2例。全部病例均由手术病理或穿刺活检证实。

1.2 方法

化疗前均需有明确的病理细胞学诊断，完善常规检查血常规、尿液分析、心电图、胸透、腹部超声特别是泌尿系统的超声检查，制定系统的化疗方案。

CTX剂量为1.5～2.5 g/m2，静脉穿刺成功后,先推注少许生理盐水,试血管通畅后再推注CTX稀释液，推注完毕用10～20ml生理盐水冲洗,严防药液外渗至血管外。应用1～2次为一疗程,化疗后隔日复查血常规,外周血象正常再给予第二疗程化疗。当出现HC时，首先停用CTX，超声和膀胱镜检查膀胱，了解膀胱壁炎症变化和膀胱内血块情况。在膀胱镜检查的同时清除血块，对活动性出血采用电凝止血。在化疗前、后常规静脉滴注5%碳酸氢钠250 ml，同时对所有患者采取水化预防措施，静脉补充液体2500～3000ml/d。

2 结果

本组23例，给予CTX化疗后，48h内出现血尿18例，48h后出现血尿5例，出现最长时间为化疗开始后1.5个月。

超声检查：23例血尿患者中，膀胱壁增厚20例，厚度为4mm～8mm（正常值≤3mm）,膀胱内可见略高回声团块15例，高回声团块7例，变换团块活动22例，另1例为强回声团块1例。变换无明显活动。

尿液分析：尿潜血均呈阳性，镜下红细胞均布满视野。

膀胱镜检查：23例患者膀胱内均可见到血块，黏膜弥漫性充血、水肿，可见局限性黏膜出血9例，黏膜弥漫性出血点14例，膀胱壁出现溃疡6例。膀胱镜检查的同时清除所有膀胱内血块。膀胱镜电凝止血6例。

23例患者发现血尿后均立即停止CTX的应用，同时鼓励患者大量饮水，增加输液量。经过治疗后1周内停止血尿19例，2周内停止血尿3例，3周内停止血尿1例。

血尿停止后经超声检查膀胱壁均≤3mm，膀胱内透声良好，均为发现异常团块。尿液分析：潜血阴性，镜检未见红细胞。

3 讨论

CTX进入体内后先经肝脏微粒体系统与细胞色素P450酶转化成醛磷酰胺，醛磷酰胺在肿瘤细胞内分解成具有强大烷化作用的磷酰胺氮芥，磷酰胺氮芥还可代谢为丙烯醛。磷酰胺氮芥是CTX抗肿瘤及抑制免疫的主要活性代谢物；而丙烯醛无抗瘤活性，则被认为与CTX的泌尿系统毒性有关，CTX静脉注射后，50%～70%在48h内经肾脏排泄（其中大部分为代谢产物，仅10%为原型），其中的丙烯醛通过双键与膀胱粘膜形成共价结合，引起粘膜损伤，导致细胞坏死、出血及溃疡[1]。小剂量长期应用CTX及大剂量短期应用CTX都可引起HC。如不采用任何预防措施，则CTX导致HC的发生率为7%-15%[2]，本组从283例肿瘤化疗病例中筛选出23例HC患者，均有CTX用药史，出现血尿后常规超声检查、尿液分析和膀胱镜检查均证实了HC的诊断。由于HC发生率较高且症状严重（可致死亡），在临床药物治疗中应该引起足够的重视[1]。

应用CTX后，为避免它们对肾脏和膀胱的毒害作用，应该采取积极措施，尽量稀释丙烯醛在尿液中的浓度，或者缩短其与膀胱粘膜的接触时间：（1）尽量选择在早晨用药，用药物后让患者多饮水，能够增加尿量，方便患者排尿，随着尿液大量的排出，药物及其活性代谢物也迅速消除，减少了含毒性代谢产物在尿液中的浓度和在膀胱中存留的时间，这是避免HC有效、安全、方便和廉价的方法。（2）增加输液量，若患者心脏功能正常，饮水量较小，可以通过大量输液增加尿量，特别是在输CTX前4h与最后一次输CTX后6h内大量补液尤为重要,每日输液量不应低于2500ml。在大量补液时，应该24 h匀速输液，密切注意患者的心律和呼吸情况，避免循环负荷过重造成不良后果,同时也应该注意避免患者的水、电解质和酸碱平衡的紊乱。(3)碱化尿液，碱化尿液是为了避免丙烯醛在酸性环境中形成结晶，沉积在肾脏及膀胱中导致肾功能损害[1]。闫桂环等[3]认为化疗前、后给予碳酸氢钠碱化尿液在防治膀胱损害方面的效果优于化疗前给药。一般采用静脉滴注5%碳酸氢钠250 ml。

无论是小剂量长期应用，还是大剂量短期应用，对于应用CTX的患者，一旦出现血尿应该立即停药，及时进行尿常规检查和超声检查，这是因为环磷酰胺在杀伤癌细胞的同时，也杀伤人体内正常的组织细胞,导致白细胞血小板下降明显,特别在用药后2～3周最明显[4]，这一期间容易发生细菌感染。因此在诊断HC时，应该首先排除细菌、真菌、寄生虫感染或膀胱肿瘤直接浸润引起的膀胱出血，膀胱镜不仅能够帮助诊断，还可以清除膀胱内血块，对于活动性出血病灶进行电凝止血。前列腺素具有直接抗炎、收缩血管和聚集血小板的作用，膀胱内灌注治疗HC疗效确切[5]，尽管插入导管以生理盐水等液体对膀胱进行预防性连续冲洗是一种比较经典的预防措施，但近年来对此措施有一些争议[1],在清除膀胱内血块后，采用膀胱间断冲洗和前列腺素灌洗，即减少了凝血块的形成，又可促进膀膀自发止血。

总之，作为化疗药物，CTX对多种恶性肿瘤治疗效果确切，但HC是该药品的一种严重点不良反应，应该引起临床的重视，用药前后积极做好预防工作，用药过程中密切观察尿液变化，一旦出现HC要立即停药，在明确诊断的基础上采取积极的治疗措施，可以减轻CTX引起的HC的症状并在短期内康复，使CTX在临床发挥积极的治疗作用。

参考文献

[1] 舒展，王悦，翟所迪. 环磷酰胺致出血性膀胱炎的监测与防治.药物不良反应杂志，2006,8（4）:269-272.

[2] Stillwell TJ,Berson RC,DeRemee RA,et al.Cyclophosphamide-induced bladder toxicity in Wegener's granulo-matosis[J].Arthritis Rheum,1988,31(4):465-470.

[3]闫桂环,洪莹彬.静点碳酸氢钠的时间对减轻环磷酰胺肾脏毒性的效果观察.中国实用护理杂志,2005,21(2B):3-4.

[4] 杨会.大剂量环磷酰胺治疗恶性肿瘤150例的护理.中国误诊学杂志，2009,9（23）：5729-5730.

[5]Ippoliti C,Przepiorka D,Mehra R,et al.Intravascular carboprost for the treatment of hemorrhagic cystitis after marrow transplantation[J].Urology,1995,46(6):811-815.