氟虫双酰胺的合成

1 前言

氟虫双酰胺（flubendiamide） 是由日本农药株式会社和德国拜耳公司联合开发的新型杀虫剂，主要用于蔬菜、水果、水稻和棉花防治鳞翅目害虫， 对成虫和幼虫都有优良活性， 持效期长。氟虫双酰胺不同于传统杀虫剂， 为鱼尼丁受体作用，能影响鳞翅目害虫在肌肉收缩中充当关键的作用的钙离子释放通道， 从而影响到肌肉收缩， 使昆虫肌肉松弛性麻痹， 导致死亡。由于作用机理独特， 与传统杀虫剂没有交互抗性； 研究还表明氟虫双酰胺对节肢类益虫安全， 氟虫双酰胺对除虫菊酯类、苯甲酰脲类、有机磷类、氨基甲酸酯类已产生抗性的小菜蛾3 龄幼虫具有很好的活性，氟虫双酰胺适宜于害虫综合治理（IPM）和害虫抗性治理（IRM）。

据国外专利报道， 按起始原料划分， 氟虫双酰胺的合成主要有3 种方法： 1）2-碘苯甲酰氯法： 以2-碘苯甲酰氯为起始原料， 与1，1-二甲基-2-甲硫基乙胺反应， 经过羧基化和酰氯化， 再与2-甲基-4-七氟异丙基苯胺反应， 再经氧化制得原药。此法中间步骤需要以二氧化碳为原料， 在高温、高压、催化剂作用下在苯环上引入羧基， 另外在对羧基酰化时， 酰胺键及硫醚键易断裂； 2）邻苯二甲酸酐法： 以邻苯二甲酸酐为起始原料， 先与1，1-二甲基-2-甲硫基乙胺反应， 再与2-甲基-4-七氟异丙基苯胺反应得到邻苯二甲酰胺， 再使用碘化试剂N-碘代丁二酰亚胺（NIS）或二碘海因（DIH）在苯环上引入碘， 再经氧化制得原药。此法前期反应能避免同分异构体的产生， 但是得到邻苯二甲酰胺后， 由于两个取代基的强吸电子效应， 苯环活性变弱， 碘化需用到价格较贵的NIS 或DIH， 增加了合成成本， 且碘化也存在选择性的问题； 3）3-碘代邻苯二甲酸酐法： 以3-碘代邻苯二甲酸酐为起始原料。此法避免了方法1）中苛刻的反应条件， 避免了方法2）中昂贵试剂NIS 或DIH 的使用，此法虽也存在选择性的问题， 但是通过控制反应条件， 异构体能有效控制。综合考虑， 选择以3-碘代邻苯二甲酸酐为起始原料合成氟虫双酰胺。

以3-碘代邻苯二甲酸酐法合成氟虫双酰胺，根据中间体不同的拼接顺序， 又可细分为4 条路线： a）酸酐先与硫胺反应形成亚胺后再与苯胺反应；b）酸酐先与硫胺反应转位后再与苯胺反应；c）酸酐先与苯胺反应形成亚胺后再与硫胺反应； d）酸酐先与苯胺反应转位后再与硫胺反应。

通过实验比较发现： 路线a）、c）： 酸酐与第一个胺化物反应得到邻苯二甲酰亚胺后， 反应活性降低， 很难再与另一个胺化物反应； 路线d）： 2-甲基-4-七氟异丙基苯胺与3-碘代邻苯二甲酸酐反应时有异构体产生， 选择性接近1∶1， 且异构体很难分离；路线b）： 1，1-二甲基-2-甲硫基乙胺与3-碘代邻苯二甲酸酐， 异构体选择性接近9∶1， 能得到较纯的目标物， 综合考虑选择路线b）合成氟虫酰胺原药。

2.2 仪器和试剂

仪器： LC20AT 高压液相色谱仪（日本岛津公司）、Agilent 1100 series LC ／MS 液－质联用仪（APCI源， 美国Agilent 公司）； HP 5890 SerisⅡ气相色谱仪、HP 5973 ／ 6890 气－质联用仪（美国HP 公司）。

试剂： 3-硝基邻苯二甲酸、2-甲基-2-氨基丙醇、邻甲基苯胺、七氟异丙基碘（工业品）； 尿素、硫代硫酸钠、甲硫醇钠、无水硫酸钠、连二亚硫酸钠、三氟乙酸酐、钯碳、四正丁基溴化铵、三氟乙酸、N，N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚（MTBE）。

2.3 实验步骤

2.3.1 3-氨基邻苯二甲酸（1）的合成

在高压釜中加入200mL水、16.7g（0.4mol，含量96%）氢氧化钠、42.6g（0.2mol，含量99%）3-硝基邻苯二甲酸和0.2g钯碳， 用真空泵将体系抽至真空， 再以氢气置换体系3 次， 然后在30～40℃，1.5×105 Pa 氢气压力下氢化2h。反应完毕将体系降至室温， 将钯碳过滤分离回收套用， 滤液用于化合物2 的合成， 滤液重为258.9g。

2.3.2 3-碘代邻苯二甲酸（2）的合成

在反应釜中加入120g（1.2 mol，98%） 浓硫酸， 将体系温度降到0℃左右， 开始慢慢滴加上一步得到的258.9g（按0.2mol 计量） 化合物 1 的水溶液和20.9g（0.3mol， 99%）亚硝酸钠组成的混合液， 滴加过程放热剧烈， 控制温度在0℃以下反应， 约2～3 h 滴完。滴加完毕保温20min 后加入3.1g（0.05mol， 99%）尿素破坏过量的亚硝酸钠。尿素加毕搅拌10min 后停止反应， 得到重氮盐。重氮盐低温冷藏。在另一釜中加入50.3g（0.3mol，99%）碘化钾和34mL 水， 碘化钾溶解后， 将体系降温到0℃， 约2h内滴加前一步的重氮盐， 滴加完毕在0℃左右反应3h， 反应毕慢慢将体系升温至50℃反应1h。反应毕， 加入15.0g（0.06mol，99%）硫代硫酸钠破坏碘， 体系加入硫代硫酸钠后搅拌15min 即可过滤、滤饼用30mL 水淋洗， 之后烘干得到56.1g 化合物2。液相色谱仪定量含量83.5%， 收率80.2%（以3-硝基邻苯二甲酸计）。

2.3.3 3-碘代邻苯二甲酸酐（ 3 ）的合成

在反应釜中加入56.1g（0.16 mol， 83.5%）化合物2、240 mL 甲苯和3.2 g 对甲苯磺酸， 搅拌均匀后升温至回流， 回流带水8 h 后， 停止反应。将体系降至室温， 过滤除盐， 甲苯滤液脱溶后得到44.1 g化合物3， 不经其它处理用于化合物7 的合成。

2.3.4 2-甲基-2-氨基丙基硫酸酯（4）的合成

在反应釜中加入400 mL 甲苯、40 mL 水和44 g（0.44mol、98%）浓硫酸， 搅拌均匀后将体系降温到0℃左右， 缓慢加入36.7 g （0.4 mol， 97%）2-甲基-2-氨基丙醇， 滴加过程放热， 控制温度不超过50℃。滴加完毕升温回流， 回流6 h 后停止反应。过滤、烘干得到67.8 g 化合物4。

2.3.5 1，1-二甲基-2-甲硫基乙胺（5）的合成

在反应釜中加入100 mL 水和67.8 g （按0.4 mol计量） 化合物4， 搅拌均匀后将体系降至0℃左右，加入20 g （0.48 mol， 96%）氢氧化钠， 之后在加入168 g （0.6 mol， 25%）甲硫醇钠。料加毕， 升温至80℃反应3 h。反应完毕分层得化合物5 油层， 水层用MTBE（30 mL×3）萃取， 分层得到的MTBE 和化合物 5的混合物， 合并油层用无水硫酸钠干燥，低压脱溶得到39.3g化合物 5 纯品， 气相色谱仪定量含量96.5%， 收率79.7%（以2-甲基-2-氨基丙醇计）。

2.3.6 2-甲基-4-七氟异丙基苯胺（6）的合成

向反应釜中依次加入16.2g（0.15 mol， 99%）邻甲基苯胺、150mL 乙醚、90mL 水、2.2gPTC相转移催化剂、20.9g（0.195mol， 99%）碳酸钠、38.8 g（0.195 mol， 87.5%）连二亚硫酸钠和53.8 g（0.18mol，99%）七氟异丙基碘， 料加毕10~15℃搅拌反应12h。反应完毕， 分出油层， 脱尽溶剂得到40.8g 化合物 6 ， 液相色谱仪定量含量95.6%， 以邻甲基苯胺计收率94.7%。

2.3.7 3-碘-N-（1，1-二甲基-2-甲硫基乙基）邻氨甲酰苯甲酸（ 7 ）的合成

在反应釜中加入50 mL N，N-二甲基乙酰胺、2.4 g 三乙胺和29.6 g （0.24 mol，96.5%）化合物 6 ，搅拌均匀后， 2 h 内室温滴加溶解于100 mL N，N-二甲基乙酰胺的44.1 g （按0.16 mol 计量） 化合物3， 滴加完毕， 室温搅拌反应1 h， 选择性约88%。反应毕， 脱尽溶剂， 用100 mL 二氯乙烷结晶提纯化合物 7 ， 抽滤、烘干得到46.7 g 化合物 7 ， 液相色谱仪定量含量94.7%， 以化合物 2 计收率70.3%。

2.3.8 3-碘-N-（1，1-二甲基-2-甲硫基乙基）苯邻二甲酰异亚胺（ 8 ）的合成

在反应釜中加入28.6 g （0.135 mol， 99%）三氟乙酸酐和100 mL 乙腈， 搅拌均匀后， 室温30 min内滴加46.7 g（0.113 mol、94.7%）化合物 7 和100 mL乙腈的混合液， 滴加完毕， 室温反应1 h。反应毕， 减压脱溶得到57.6 g 化合物 8 的粗品， 不经提纯， 直接用于下一步反应。

2.3.9 3-碘-N1-（2-甲基-4-七氟异丙基苯基）-N2-（1，1-二甲基-2-甲硫基乙基）-1，2-苯二甲酰胺（9）的合成

在反应釜中加入上一步合成的57.6 g （ 按0.113 mol 计量） 化合物 8 、200 mL 乙腈和0.6 g 三氟乙酸， 搅拌均匀后， 室温将38.8 g （0.135 mol，95.6%）化合物6 和100 mL 乙腈的混合液30 min 左右滴入反应釜中。滴毕， 室温搅拌反应2 h， 反应完毕， 减压回收80%乙腈， 之后将体系冷冻到0℃结晶30min， 抽滤、烘干得到70.3g化合物9， 液相色谱仪定量含量95.7%， 收率91.6%（以化合物7 计）。

2.3.10 3-碘-N1-（2-甲基-4-七氟异丙基苯基）-N2-（1，1-二甲基-2-甲磺酰基乙基）-1，2-苯二甲酰胺（10）的合成

在反应釜中加入300mL 甲苯、6.3 g（0.103 5 mol，99%） 醋酸、0.5 g 钨酸钠和70.3 g （0.103 5 mol，95.7%）化合物9， 搅拌均匀后， 室温2 h 左右滴加25.8 g （0.22 8mol， 30%）双氧水， 滴加完毕室温保温反应3 h。反应毕脱出90%的溶剂， 0℃过滤得到氟虫酰胺的粗品， 粗品用40 mL 水淋洗、烘干得到68.3g目标产物， 液相色谱仪定量含量95.5%，收率92.4% （以化合物9 计）。

3 结论

以3-硝基邻苯二甲酸、2-甲基-2-氨基丙醇和邻甲基苯胺为起始原料， 合成3 个重要中间体， 3个中间体依次拼接， 经10 步反应得到氟虫双酰胺原药。该工艺原料易得， 反应条件温和， 原药合成总收率47.7% （以3-硝基邻苯二甲酸计）， 含量大于95%。

（转载自《精细化工中间体》2011.5）