老年性黄斑变性的治疗进展

[摘要] 老年性黄斑变性是一种常见致盲性眼病。由于其发病机制不明了, 尚无确切疗法。目前, 治疗多围绕脉络膜新生血管的抑制或消退而展开。光动力学疗法、激光光凝及手术治疗适用于部分患者, 有一定的效果, 近年来，抗血管内皮生长因子（抗VEGF）制剂的开发改变了AMD 治疗的方法，使AMD的治疗出现曙光。因此有必要探求新的治疗方法, 开辟一条有希望的治疗途径。

[关键词] 老年性黄斑变性 脉络膜新生血管

老年性黄斑变性(senile macular degeneration, SMD) 又称为年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)大多发生于50岁以上，其患病率随年龄的增长而增高，是当前中老年人致盲的重要疾病[1]。该病根据临床表现的不同分为萎缩型（又称干性或非渗出性）和渗出型（又称湿性或盘状黄斑变性）两种。尤其是湿性AMD 因中心凹下脉络膜新生血管（CNV）渗漏出血、视网膜色素上皮脱离, 进而发展为后极广泛瘢痕, 而使黄斑功能丧失殆尽[2]。故目前治疗均集中于CNV 的抑制或消退，由于确切的发病机制不清, 在治疗上多数效果不理想。现将近年来有关AMD 的主要治疗进展作一综述。

1 传统激光治疗

传统的激光光凝是采用氩激光、氪激光、倍频N d :YAG或半导体激光，在FFA和ICGA图像的指导下，对CNV病损区进行光凝，光凝斑点通过热凝固效应形成局灶性瘢痕，使CNV萎缩消退。它主要适用于边界清晰的典型CNV的黄斑病变(约占渗出性AMD 的13 %～26%)，对于隐匿性CNV、较大CNV、伴有视网膜色素上皮脱离的患者禁用。激光光凝治疗CNV疗效具有一定局限性。在老年性黄斑变性患者中，SIsak等[3]报道术后新生血管膜完全封闭者为70%，其中20%患者在术后1个月复发，30%在术后2年复发。激光治疗早期的效果明显，但随着随访时间的延长，由于复发性的CNV，中心视力受到影响。因此对于所有经激光治疗的CNV眼，治疗后应定期随访视力和眼底情况，如果发现有可疑复发，应行FFA和ICGA检查，确定是否进行再次激光治疗。激光光凝仅是为了封闭已经存在的新生血管，并不能阻止新的新生血管的形成，是一种对症治疗。同时激光稍―过量，本身可以使脉络膜新生血管增生，且对附近的正常组织也产生损坏，视功能将受到大的影响。

2 光动力学疗法（photodynamic therapy, PDT）

PDT是一种非侵入性的CNV治疗方法。治疗机理是，静脉注射光敏剂后，以染料达到吸收峰值的波长照射病变部位，光敏剂受到激发，电子吸收能量跃迁至激发态，在返回到基态过程中释放能量并传递给分子氧，产生高活性单态氧；或传递给其他复合物，产生

自由基，引起内皮细胞损伤，继发性血小板黏附、脱粒，造成局部CNV血栓形成，从而导致CNV萎缩，而对神经感觉层、视网膜色素上皮层和视神经没有任何的影响[4,5] ，因此适合治疗黄斑中心凹下的CNV。目前,临床常用光敏剂为苯并卟啉单酸环衍生物, 如:Visudyne TM, 维替泊芬(BPD - MA)。由于PDT的特殊性，其适用范围较广，国外已就其开展了多个多中心临床研究。MIlle r等[6]以及Schmidt-Erfu rth 等对AMD伴CNV患者进行PDT治疗的I，II期临床观察结果表明, 以BPD 作为光敏剂的PDT 治疗,可使CNV 荧光素渗漏在短期(1～4周)内停止。Crgoudas 等在II期临床试验中治疗107 例黄斑下CNV,1周后,脉络膜血管和新生血管均无灌注,但12周时血管开始出现渗漏,渗漏区缩小,患者仍保持较好的视力,显然对于新生血管的患者可进行多次反复治疗。也有治疗后1 年的临床观察表明, 此法对光敏度< 6/ 60 ,黄斑病变面积< 5400μm 的标准型CNV 有效, 但对其他类型则疗效不确定。CNV 复发是一个复杂的病理过程, 还有相当多的课题需要进行广泛研究, 而PDT治疗仅仅对已形成的CNV发挥作用,尚不能预防其发生。

3 经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy , TTT)

经瞳孔温热疗法就是利用波长为810nm近红外激光长时间，大光斑照射病变区，由于激光波长长，组织穿透力强，可使脉络膜、色素上皮及眼底的异常血管组织缓慢升温，产生局部的阈下反应。治疗过程中局部组织的温度上升明显低于传统激光治疗时的温度，因此病变表面的视网膜功能得以保留。目前认为TTT治疗是通过温热效应使CNV萎缩，且TTT使局部组织低升温，诱导细胞凋亡，使血管形成血栓，并可阻止视网膜色素上皮的迁移和增生。TTT治疗的疗效还是令人鼓舞的。Reichel等报道: 15例( 16眼) 黄斑下隐匿性CNV经TTT治疗后随访6～25个月,结果3眼(19%)视力提高1～2行, 9眼(56% )视力稳定, 4眼( 25%)视力下降。15眼(94%)经FFA检查发现荧光素渗漏明显减少。Newsom 等对42名患者的44只继发于AMD 的有CNV眼进行了TTT治疗，平均随访6.1mo 后发现TTT 可闭塞典型性或隐匿性脉络膜新生血管， 稳定患者的视力。然而TTT治疗毕竟是一种非特异性的治疗，它既作用于病变组织，也必然会作用于病变周围的组织。因此，TTT是否会对正常组织有长远的晚期反应，现在还不能肯定，还需要较长期的、大量数据的证实，以及多中心、随机和双盲的研究的结论。

4 手术治疗

4.1 黄斑部视网膜下新生血管切除术 黄斑下CNV摘除（submacular surgical removal of CNV） 是90年代后期开展的手术治疗AMD的新方法。对于手术的疗效临床报道结果不一。Bottoni等报道在65只术眼中，随访16个月时视力提高至少2行者占45%，稳定者37%。Uemura等也有令人鼓舞的结果，在术后24个月，48只术眼中有39%病人视力得到提高，26%视力稳定。然而，Ruiz- Moreno的报道中却发现视力没有临床意义上的改变，并且术后CNV的复发率在8%～57%并伴有RPE的萎缩。

4.2 RPE细胞移植术根据现有的显微技术, 黄斑下脉络膜新生血管膜取出术并不是治疗AMD 的有效方法, 但合并RPE 细胞移植术可能有一定效果 。

4.3 黄斑移位 常用的黄斑移位方式主要有3 种:周边部3600视网膜切开,以视为中轴旋转视网膜;周边部180 0视网膜切开，颞侧视网膜瓣转位(局限性黄斑移位术) ;巩膜(切除)缩短术。关于后者,Lewis 等人的实验及临床研究表明,通过巩膜切除、放射状脉络膜巩膜外折使黄斑移位比内折更可预测,更加有效,它能获得更多的中央凹移位,并可防止皱褶穿过中央凹(黄斑移位术中最不受欢迎的并发症)。

5 药物治疗

近年来，抗血管内皮生长因子（抗VEGF）制剂的开发改变了AMD 治疗的方法，使AMD的治疗出现曙光。目前，大多数研究的焦点是最近被批准的抗VEGF 制剂兰尼单抗（Ranibizumab）及其相关的化合物贝伐单抗（Bevacizumab）。在一项名为ANCHOR 的随机对照Ⅲ期试验中，兰尼单抗和PDT进行比较。共有423例以典型CNV 为主的患者接受研究。结果在12个月时，接受兰尼单抗的患者结果与MARINA 试验相似：近95%接受兰尼单抗治疗的患者视力丧失少于15 个字符，36%～40%的患者视力改善（增加15个字符）。与此相比，接受PDT 的患者只有64%视力丧失少于15个字符，视力改善的只有6%。

兰尼单抗是第二代靶向重组鼠单克隆抗体的人源化抗原结合片段（Fab）。它由旨在减少人抗原的非结合人序列和用作结合抗原的来自鼠的高亲和性结合表位两部分组成。兰尼单抗的分子量近48Kda,这较其相关全长重组人源化单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizumab/Avastin）的约148Kda分子量要少得多。此种分子大小的差异非常重要，因为这才使得兰尼单抗能在玻璃体内注射后渗透至视网膜并进入视网膜下空间。Ranibizumab是VEGF的抗体，它无论单独使用或联合治疗，同样有着抗血管渗漏的作用。3项多中心、随机研究显示,眼内注射ranibizumab治疗AMD安全有效。患者每月接受1次眼内注射,共12个月,几乎95%患者的视力得以维持(其中1/3的患者视力改善),对照组约为60%。一项使用ranibizumab对患者进行24个月治疗的研究表明,患者视力仍保持稳定。ranibizumab最常见的不良事件包括结膜出血、眼痛、飞蚊症、眼内压升高及炎症。严重的副作用罕见,且常与注射操作有关,包括眼内炎、视网膜剥离、视网膜撕裂和外伤性白内障。

在美国眼科学会和亚太眼科学会2006 联合会议上，有一位研究人员描述了他采用玻璃体内注射贝伐单抗的经验以及对美国视网膜专科医生学会（ASRS）227 位医生的调查结果，他提出，在应用后不久，患者视力得到改善，新生血管病灶的生长和渗漏停止。贝伐单抗是美国FDA 批准用于治疗结肠直肠治疗癌的一种药物，其全身应用可产生高血压和出血并发症等副作用，所以很受关注。在一项主要是采用玻璃体内注射给药的回顾性研究中，研究人员认为患者眼睛耐受性良好，很少有全身影响。在临床应用上兰尼单抗已获得FDA 批准，而贝伐单抗目前还没有获得此方面批准。

其他类型的抗血管生成药物，以不同的途径抑制VEGF，正在开发之中。

6 展望

多项研究已经显示，AMD可严重损害患者的生活质量，逐渐加重的视力丧失与生活质量的损害日益增加相关。因此有效而又安全的治疗就显得尤为重要。激光治疗，仅适合病变不在黄斑中央处，而且50％以上的病灶会复发。手术治疗现在比较少用。因为如果术后造成严重的并发症的话，对黄斑会产生无法弥补的破坏，应该尽量采取保险系数大的安全性更好的治疗。 对 经瞳孔温热疗法首先产生反应的是那些不健康的新生血管，然后是一些正常的血管，所以应该控制在正常的组织还未受到损伤前照射就要停止，这种控制相当困难，现在国外临床试验并未证实它的治疗效果。黄斑中心凹的病变也不适合用TTT治疗。PDT能有效消除CNV,但仅有典型CNV患者适合此疗法, 且CNV 的渗漏复发不能避免、其是否对视网膜有蓄积损害尚待观察。采用兰尼单抗或贝伐单抗的抗VEGF治疗效果显然优于其他的治疗。抗VEGF药物为AMD患者治疗带来了希望，目前正在研制开发更安全的新生血管抑制剂应用于AMD的临床治疗。总之，无论哪种新疗法都需要经过多中心、大样本、随机、双盲的临床研究证实其安全性和有效性，以便更好的应用于临床，为患者服务。

参考文献

[1] 徐国兴主编. 眼科学基础[M]. 北京：高等教育出版社，2005:247

[2] Buch H , Vinding T , Nielsen NV , et al .Prevalence and Causes of Visual , impairment according to World Health Organization and United Statescriteria in an aged , urban Scandinavian population : the CopenhagenCity Eye study [J ] Ophthalmology .2001 , 108 : 67-71

[3] Sisak S,Scutaru AM,Cormos D, etal.Treatment of choroidalneovascular membranes.Oftalmologia.2005,49(2):90-103.

[4] Schmidt Erfurth U,Hasan T.Mechanisms of action of photodynamic therapy with verteporfin for the treatment of age-related macular degeneration.Surv Ophthalmol,2000,45:195-214.

[5] Schmidt Erfurth U,Laqua H,SchlotzerSchrehardt U, etal.Histopathological changes following photodynamic therapy in human eyes.Arch Ophthalmol,2002,120:835-844.

[6] Miller JW , SchmidtErfurth U , Sickenberg M , et al. Photodynamic therapy with verteporfin for choroidal neovascularization caused by age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol, 1999, 117:168-173.