从药品生产质量控制看选择制药设备的重要性

摘 要 我国制药企业实施GMP认证是从物料、生产环节控制、质量管理、人员、设备、验证等多方面确保药品质量的重要举措。影响药品质量的因素有很多，其中制药设备的设计、制造质量以及所具有的功能是影响药品质量的重要因素之一。因此，制药设备的选择无疑是制药企业重要的决策之一。

关键词 制药设备 药品质量 GMP 质量控制

中图分类号：TQ460.5；R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2011)12-0621-03

随着我国制药工业的快速发展，为保证药品质量和广大人民群众用药的安全、进一步提高国家对药品生产的监管力度、提高制药企业的管理和生产技术水平，国家食品药品监督管理局在制药企业多年实施《药品生产质量管理规范》（GMP）的基础上又推出了2010版的GMP。这将进一步提高企业执行GMP的水平和质量管理水平，更有力地推进我国制药企业向前发展。

随着GMP实施的不断深入，其要求和控制的力度逐步加大，对设备的改进和创新的要求也不断强化和严格。其实，制药设备作为实施GMP和保证生产过程中药品的质量是不可或缺的硬件条件，是十分重要的投资目标。有些关键的生产工艺得以完成、关键的控制工序的实现，离开了设计新颖、加工精良、材料精致、结构严密、运转可靠的设备是无法做到的。在此，我们探讨制药设备对企业产品质量的影响和实施GMP的意义。

1 影响药品质量的因素

药品从原料到成品要经过一系列的中间环节，每一个环节对药品的质量都可能产生影响。涉及到影响药品质量的因素一般有原辅料的质量及其标准、技术参数的高低，产品处方、生产工艺是否合理，生产设备是否符合和满足生产工艺及GMP的需求，生产环境是否达到标准，储存环境是否符合要求，运输是否得当以及这一系列过程中的人为因素等。

在这些影响药品质量的众多因素中，制药设备对药品质量的影响是非常突出和至关重要的。制药设备影响药品质量的方面有生产设备的功能是否符合生产工艺的要求，配套的仪器、仪表能否按工艺要求实现控制，制造设备所用材质是否合理，设备的有关零部件是否方便拆卸与清洗，设备运行是否稳定、可靠和能否达到无故障或故障率极小等。根据企业的生产实际和质量管理实践，制药设备在生产环节中影响药品质量的重要因素已越来越受到广泛关注。

重视和选择良好的、适用于工艺要求的生产设备和相关设施是确保药品质量、符合GMP要求以及实现先进、文明、现代化生产的必要条件。

2 我国 GMP的推行

GMP是国际通用的药品生产质量管理必须遵守的法规，是从生产环节控制药品质量并着重药品生产过程的监管，涉及到物料、人员、厂房环境、设备、洁净级别、生产工艺及验证等多方面内容。

目前，新版 GMP已于2011年3月1日起开始实行，要求：1）自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新版 GMP的要求；2）现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版 GMP要求；3）其它类别药品的生产应在2015年12月31日前达到新版 GMP要求；4）未达到新版 GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。

新版GMP对设备、洁净区、安全等要求是参照欧盟、美国和WHO的GMP对设备及洁净区的要求并结合近几年国内药品生产和药品质量的实际情况和生产车间洁净技术的发展编写的。新版GMP大幅提高了对生产过程中的无菌和净化要求。在生产环境上，新版GMP将药品生产所需的洁净区分为A、B、C、D 这4个级别，其中A级即百级层流区，主要针对高风险操作区如无菌灌装、放置胶塞桶、无菌装配或产品暴露操作的区域等；B级相当于原来的静态（非生产状态）百级，有动态（生产状态）标准，主要是无菌配置和灌装等高风险操作区所处的背景区域，且要动态连续监测。对无菌药品的暴露区域，98版GMP的要求则是万级背景下的百级，新版则是B级背景下的A级。在对B级区域和技术标准上，以0.5 μm悬浮粒子最大允许数/m3的要求为例，新版GMP B级要求动态环境下大于0.5 μm的粒子数要＜35万个/m3，98版GMP万级相应的要求则是静态＜35万个/m3，静、动的差异对环境的要求非常高。另外，在环境监测上，新版GMP要求对于A级和B级区需要连续动态监测，而98版的标准对此没有明确要求，企业可以选择每批监测或每月监测。要做到动、静态控制相结合，这对我国现行药品生产现状不仅是一次全新挑战，也是一次革命[1]。

另外，新版GMP在工艺和设备的验证以及投入生产后设备在清洗、消毒、灭菌、维护、保养等多个环节都提出了控制要求，如制药设备的内壁都必须光洁、不存在凹陷结构，所有转角要求圆弧过渡，以利清洗、灭菌。在清洗设备时最好是采用自动清洗而非人工清洗以排除人工操作带来的人为因素的影响。具备在位清洗（CIP）、在位灭菌（SIP）以及在线监测与控制功能是对所有剂型药品生产设备提出的更高要求，也是制药设备技术与功能发展的重要趋势。

新版GMP的强制推行将迫使制药企业对制药设备进行技术改造、更新和更换，这是GMP认证期间内促使制药企业设备投入的重要因素。据安邦咨询研究，整个医药行业为1999年开始实施的GMP认证投入的资金约为1 500亿元，本轮GMP带来的制药企业的硬件投入将达到2 000亿～3 000亿元。值得指出的是，对通过GMP认证的企业并不是说执行认证工作就结束了，制药企业要想符合GMP的标准要求，就要保证硬件更新、软件完善与人员建设，这是一项伴随制药企业整个运行过程的长期工作。

3 制药设备质量对药品质量控制的影响

在诸多影响药品质量的因素中，制药设备是影响药品质量的一个重要因素。制药设备主要从三个方面对药品质量产生影响：1）结构设计不合理导致设备清洗、清洁不便而使药品发生交叉污染；2）材料选择不当导致生产过程中与药品发生反应产生化学污染；3）功能不完善使设备在使用过程中达不到生产工艺的要求而影响药品质量。上述三方面的缺陷是造成药品质量的主要原因，当然由于设备在设计、制造过程中因工艺的发展变化或对工艺缺乏足够的了解、分析而造成的零部件维修，模具、零部件更换，清洁、清场的不便也会造成药品质量的问题。

设备内部粉尘、药液及异物的清除，某些设备部件（料斗、管道、模具、输送带等）的清洗是制药生产过程中的必要步骤，故制药设备结构设计必须合理，以使这些零部件方便拆卸、安装和清洗。又比如设备内的凹凸、槽沟、台尖、棱角等必须处理干净，以免残留物的挂带和阻滞。因此，固定、回转容器及药机上的盛料器、模具、输送机构具有良好的自卸性和易清洗性极为重要。有些设备的设计较为合理，但在制造方面却存在较大的问题，设备焊接粗糙，焊缝光洁度差，通过与物料的磨擦，磨屑就会混入药物中；至于带有传动装置的设备，由于密封不严，造成机械磨损和油渗漏而污染药物的现象也不在少数。

考虑制药企业的生产环境和生产条件，在制药过程中药品绝对不能和制药设备材料发生化学反应。奥氏体不锈钢是制药设备广泛选择的材质，具有较好的耐腐蚀性和耐热性。制药设备常用的奥氏体不锈钢包括316、316L、304、304L等标号，在一些需采用超低碳或者低碳材质以防止腐蚀的情况下采用316L或304L。比如注射用水管路材质选择316L比较合适；一些固体口服制剂的粉碎、制粒、混合、压片、包衣等设备可根据产品及工艺的不同情况既可选择316L、也可选择304L。目前对于传动密封或静态密封的材料大多选择聚四氟乙烯和硅橡胶材料。

值得指出的是，316L不锈钢也不是完全没有腐蚀的、也不是没有金属微粒产生的材质，只是产生的微粒极微量而已。到目前为止，没有相关文件对制药设备的材质作出强制性规定，制药设备的选材在实践中的规范性和合理性有待进一步的探讨和研究。

制药设备的设计、制造、选材等是根据制药生产工艺的需求而进行的，所以设备所具有的功能、技术参数必须符合工艺的要求，设备除了满足物料的形态改变（粉碎、制粒、压片、充填、包衣）、满足物料的渗合和分离作用（配制、过滤、混合）的要求外，还必须满足工艺对除尘、温度、压力、消毒、灭菌等特殊的需求，但一些企业生产的设备仍没有达到或部分没有达到上述要求，清洗、消毒或灭菌的功能有缺陷，难以完成真正意义上的工艺验证和质量控制[2]。

制药设备的诞生取决于制药工艺，一个新的制药工艺出现就会产生一个新的设备，而新设备的出现又推动着新工艺的发展和进步[3]。我们应该看到，设备功能的完善和技术的进步不是一朝一夕的事情，是经过工艺实践不断探索、反复而深入的研究逐步趋于优化和完善的。制药设备所能达到的功能如远远高于工艺要求，造成生产成本过高；如功能低于工艺要求，造成产品质量隐患。因此，恰当而准确地选用设备是我们在实施GMP、控制产品质量的工作中必须要把握好的重点。

4 制药设备选择是企业的重要决策

制药设备的选择一般应遵循以下几个主要原则： 1）能满足企业设定的生产能力，根据设备技术参数选择一台或多台设备。由于制药产品是由多道生产工序完成的，在选定设备时应考虑相关的上下工序设备生产能力的配套性以及整条生产线的相互连贯性，尽量不造成某一生产工序中间产品的“阻塞”或某一生产工序设备的“空闲”（利用率不足）。2）设备的机械功能和电器、仪表控制功能符合所使用生产工序的全部要求，同时按GMP规定应具有清洗、消毒、灭菌和防尘、温控、压差、空气流量、安全保障等特殊功能。3）按不同生产工艺所接触不同形态的药品，设备材质的选择应确保不与药品发生化学反应。密封材料应确保药品不受油、冷冻液等其它介质的污染。4） 设备结构新颖，机械加工精良，传动机构运转稳定，相配套的设施和管道连接拆卸、安装方便，机器操作简单，调整、维修简便以及外观清晰、装配技术水平高等。

企业因技术改造、设备更新而选择设备时，特别是为新建厂、新车间的新建项目或扩建项目而选择设备时，一定要清楚地掌握国际、国内最先进的生产工艺和使用的新型设备的信息，从而能正确地选用新型技术装备和生产设备。

一般来说，我们必须先确定所采用的工艺，然后再确定能符合这种生产工艺的制药设备。必须把生产过程中与药品质量、GMP紧密相关的诸多因素，如粉尘、交叉污染、不同净化级别的空气流向、物料的温度控制、环境清洁、劳动保护等，在一开始就考虑清楚并恰当和合理地进行车间工艺布局，然后才确定选用的设备。我们不能等设备使用产生了各种问题后再设想并采取解决的方案和措施（如固体制剂的粉尘问题），有些在设计时就应该考虑成熟。

国内很多老企业在选择设备时往往面临产品多、批量少的困境，这一困境一方面是由于企业的历史原因造成的，另一方面也是由于企业经营者的思想观念、管理理念和经营思路造成的。如何处理产品少而附加值高、但管理容易，产品多而销售价值低、管理复杂以及市场需求和企业效益等矛盾，需要我们不断更新思想认识，拓展新思路，把握好企业发展的新方向。

在新版GMP实施后，不少企业、特别是无菌制剂生产企业面临旧设备不符合要求、而新设备有待选择的局面。这些设备如无菌灌装生产线，国内制药设备生产企业能提供符合规范要求的似乎不多见，我们所面临的是引进国外先进的设备或迅速提高国内制药设备生产企业产品技术水平的情况。

随着国家对制药企业监管力度的不断加大，制药设备不仅是影响药品质量的重要因素，也成为制药企业资本支出的重要部分。尤其是在药品质量问题受到的关注度越来越高的今天，制药设备的选择与投入已成为药厂的重要决策之一。医药形势的发展寄予国内制药机械行业巨大的希望，给予了良好的机遇，同时又提出了严厉的要求和挑战。

5 结语

制药企业和制药设备制造企业是两个不同行业的企业，但又是紧密相连而不可分割的。我们期待着制药设备制造企业有优良的设备让制药企业选择，更希望这些设备能推动我国医药工业飞速地向前发展。

参考文献

[1] 胡大文，田耀华. 欧盟GMP与我国现行GMP在工艺与设备方面的不同要求［J］．机电信息，2008，(5)：5-7.

[2] 田耀华. 制药装备与制药工艺不相吻合之处的探讨［J］．机电信息，2005，(24)：5-11.

[3] 王双乐. 固体制剂生产新工艺路线与设备［J］．机电信息，2005，(8)：5-7.

（收稿日期：2011-10-14）