肿瘤分子靶向治疗药物的应用进展

时间:2022-08-24 02:22:12

肿瘤分子靶向治疗药物的应用进展

摘 要 分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段,正以其低毒、副反应和高治疗效果成为肿瘤治疗研究的热点。按作用靶点以及药物的性质,分子靶向药物可分为数类,主要包括以EGFR为靶点的药物、作用于HER2/erbB2的单克隆抗体、靶向VEGF/VEGFR的药物、以白细胞CD为靶点的单克隆抗体以及作用于多个靶点的药物。本文综述肿瘤分子靶向治疗药物的应用进展。

关键词 肿瘤 分子靶向治疗 药物

中图分类号:R979.19 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2011)12-0577-05

Progress in the application of molecular targeted drugs for cancer therapy

Zhan Qiong

(Department of Oncology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai,200040)

Abstract Molecular targeted therapy is a newly developed approach for cancer therapy. With the advantages of lower toxicity,tolerable side effects and higher performance,molecular targeted therapeutic drugs (MTTD) have become a critical focus in cancer research. According to the targets and the nature of these drugs,MTTD were divided into several classes,including the drugs targeting EGFR,the monoclonal antibodies to HER2/erbB2,the drugs targeting VEGF/VEGFR,the monoclonal antibodies to CD antigen in white cells,and multi-targeted drugs. In this review,we summarize the current status of molecular targeted anti-tumor drugs.

Key words cancer;molecular targeted therapy;drugs

恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗也称为药物治疗,在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用,但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响,特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。近年来,肿瘤分子靶向治疗因具有疗效高、不良反应少且轻等特点而备受瞩目,各种新型分子靶向治疗药物成为近年来的研究热点,并逐步成为临床肿瘤治疗的重要组分。

1 分子靶向治疗的特点

肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤细胞分子生物学的基础上利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性或相对特异性的结构分子作为靶点、使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体或配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类治疗方法。分子靶向药物因以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,故能更有特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞。与传统化疗药物相比,分子靶向药物可高选择性杀伤肿瘤细胞而减少对正常组织的损伤,具有低毒、高效的特点,并且可能从根本上抑制或消灭肿瘤细胞。

2 主要分子靶向药物及临床应用

目前对分子靶向治疗药物尚无统一的分类,但根据分子靶向药物的性质可分为单克隆抗体如曲妥珠单抗(trastuzumab)和小分子化合物如吉非替尼(gefitinib),也可根据作用靶点分为厄洛替尼(erlotinib)等单靶点药物和索拉非尼(sorafenib)等多靶点药物。

2.1 作用于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的药物

表皮生长因子受体家族包括erbB1(EGFR)、erbB2(HER2)、erbB3(HER3)和erbB4(HER4)4种,与配体结合后会激活许多下游信号传导通路,参与肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成等。erbB1和HER2在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和原发性肾细胞癌等实体癌中均有过度表达。

2.1.1 以EGFR为靶点的药物

西妥昔单抗(cetuximab)是针对EGFR细胞外结构域的人-鼠嵌合型IgG1单克隆抗体,与细胞表面上的受体结合后能够产生抗体依赖性的细胞毒作用,抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制内皮细胞增生和新生血管形成,抑制癌细胞侵袭、转移并增强细胞毒药物和电离辐射的抗肿瘤作用。目前,西妥昔单抗已被批准用于转移性结肠直肠癌(metastasis colorectal cancer,mCRC)、NSCLC和头颈部肿瘤的治疗。Cuningham等[1]报告的一项欧洲大型、多中心临床研究评价了西妥昔单抗单药或联合伊立替康用于对伊立替康耐药的晚期结肠直肠癌患者治疗的缓解率,结果显示联合用药组的缓解率明显高于单药组(分别为22.9%和10.8%,P=0.007),中位至疾病进展时间(time to progression,TTP)也明显延长(分别为126和45 d,P<0.001),但总生存期(overall survival,OS)没有延长(分别为8.6和6.9个月,P=0.48)。该研究证实,西妥昔单抗联合伊立替康治疗mCRC可以增强伊立替康的抗肿瘤作用、减少对伊立替康耐药性的发生。因此,西妥昔单抗于2004年在美国和欧洲被批准用于晚期结肠直肠癌的二线治疗。CRYSTAL研究[2]表明,西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗能够显著延长K-ras野生型mCRC患者的OS(中位OS分别为23.5和20个月,P=0.009 3)和无进展生存(progression-free survival,PFS)时间(分别为9.9和8.4个月,P=0.001 2),并显著提高总缓解率(分别为57.3%和39.7%,P<0.000 1)。OPUS研究[3]是在FOLFOX方案基础上加用西妥昔单抗的Ⅱ期临床研究,所得结果与CRYSTAL研究相似。西妥昔单抗联合标准一线化疗方案已成为K-ras野生型大肠癌患者的一个新的重要治疗选择。一项荟萃分析[4]入选了4 543例mCRC患者,分析显示西妥昔单抗可以明显提高化疗、生物治疗或最佳支持治疗对mCRC患者的缓解率,但会增加3~4级皮疹和腹泻的发生率。作用于EGFR的单克隆抗体还有帕尼单抗和尼妥珠单抗等,分别用于治疗mCRC和EGFR阳性的晚期鼻咽癌患者。

吉非替尼和厄洛替尼均为口服、选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),具有诱导细胞周期停滞、促进凋亡和抗血管生成作用。一项多中心Ⅲ期随机、对照研究(IPASS研究)显示,对于ERFR突变阳性患者,吉非替尼一线治疗优于化疗,1年PFS率为24.9%,缓解率也优于化疗(分别为71.25%和47.3%);但对无EGFR突变患者,吉非替尼治疗的缓解率很低(分别为1.1%和23.5%)[5]。在2010年欧洲肿瘤内科学会大会上报告的OPTIMAL研究也显示,对具有EGFR突变的晚期肺癌患者,与标准两药化疗相比,厄洛替尼单药一线治疗可显著改善PFS时间(分别为13.1和4.6个月)和提高缓解率(分别为83%和36%)。目前,厄洛替尼和吉非替尼主要用于EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线、二线或三线治疗,临床研究显示以亚洲人、女性、不吸烟和肺腺癌(尤以肺泡细胞癌)患者受益最大。韩国学者Uhm等进行了一项单中心Ⅱ期随机、对照临床试验以比较吉非替尼与厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC患者的疗效,结果显示吉非替尼和厄洛替尼两组的缓解率和PFS时间均无显著差异。2010年台湾大学Wu等[6]进行的一项回顾性研究还显示,对具突变型或野生型EGFR的NSCLC患者,选用何种EGFR的TKI治疗不影响治疗效果,但在男性和非腺癌患者中,厄洛替尼更常用。在2011年美国临床肿瘤学年会上,张力等报告了一项使用吉非替尼进行维持治疗的大型III期、前瞻性、随机、安慰剂对照临床研究结果:与安慰剂组相比,吉非替尼治疗组的PFS时间明显延长(分别为4.8和2.6个月,P<0.000 1)、疾病进展风险下降58%,缓解率、疾病控制率和生活质量也均获显著改善(P=0.000 1)[7]。

2.1.2 作用于HER2的单克隆抗体

曲妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体,可特异性地与HER2受体结合并影响其生长信号的传递,促进HER2受体蛋白的内在化降解,通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用攻击和杀死肿瘤细胞。此外,曲妥珠单抗还可下调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和其它血管生长因子的活性。曲妥珠单抗于1998年9月被美国FDA批准上市,用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。5项大型临床研究(NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG 006试验和FINher试验)[8~11]共入选超过13 000例患者,比较了使用与不使用曲妥珠单抗辅助治疗以及使用曲妥珠单抗辅助治疗1年与2年的差别。结果显示,使用曲妥珠单抗辅助治疗1年可使乳腺癌复发相对风险减少46%~52%、死亡相对风险减少约33%。2011年St. Gallen国际乳腺癌大会达成以下共识:在蒽环类药物化疗后联合使用紫杉烷类药物和曲妥珠单抗会增加心脏毒性的风险,但疗效较化疗后序贯使用曲妥珠单抗方案好。在新辅助治疗方面,MDAC、NOAH和GeparQuattro等研究表明,与仅用化疗的新辅助治疗相比,曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗能使HER2阳性的乳腺癌患者获得更高的病理完全缓解率。对HER2阳性转移性乳腺癌患者,在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不仅可改善缓解率和中位PFS时间,而且可延长OS。曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案:对曲妥珠单抗联合长春瑞滨、紫杉醇或多西他赛、或多西他赛加卡培他滨等的研究[12~15]都证实,在目前标准化疗方案中加用曲妥珠单抗能够延长TTP、提高缓解率并改善OS。曲妥珠单抗最需临床重视的不良反应为心脏毒性,原因是心肌细胞也有HER2表达,这与蒽环类药物引起的心脏毒性机制不同。曲妥珠单抗的心脏毒性是可逆的,程度也较轻,目前尚无终生累积剂量限制的报告。

另外,胃癌患者中的HER2表达率达22.1%。一项国际多中心Ⅲ期临床试验(ToGA试验)显示,化疗加曲妥珠单抗治疗可显著改善HER2阳性的进展期胃癌患者的缓解率(分别为47.3%和34.5%,P=0.001 7)和OS(分别为13.5和11.1个月,P=0.004 8)[16]。该试验结果使HER2高表达胃癌患者有了更多的治疗选择,将成为胃癌个体化治疗的新标准。

2.2 以白细胞分化抗原(cluster of differentiation,CD)为靶点的单克隆抗体

利妥昔单抗(rituximab)是第一个应用于临床的单克隆抗体,是CD20的人-鼠嵌合型单克隆抗体,通过与B细胞及B细胞性淋巴瘤细胞上表达的CD20结合、经抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用等发挥抗肿瘤作用,美国FDA已批准其用于一线治疗CD20阳性的弥漫大B细胞性非何杰金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)和滤泡性NHL。一项多中心、开放性、单组临床研究显示,利妥昔单抗与CHOP(长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松)方案联合治疗弥漫大B细胞性NHL的缓解率为76%(其中完全缓解率59%)、2年无瘤生存率和总生存率分别为65.5%和68.5%,不良反应有Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少和血小板减少等[17]。2010年美国血液学年会上发表了Mint研究的6年随访结果:中位随访70个月后,在年龄小于60岁的年轻低危患者中,加用利妥昔单抗组的6年无事件生存率较单用化疗组提高(分别为74.0%和55.7%,P<0.000 1),6年无进展生存率(分别为79.9%和63.8%,P<0.001)和总生存率(分别为89.8%和80.0%,P=0.001)也有提高。LNH-98.5研究显示,在60~80岁的老年患者中,与单用CHOP方案相比,利妥昔单抗治疗能明显改善OS(10年总生存率分别为43.5%和27.6%)和PFS时间(10年PFS率分别为36.5%和20%)[18]。

其它以CD为靶点的药物包括以CD33为靶点的吉妥单抗(gemtuzumab)和以CD52为靶点的阿仑单抗(alemtuzumab),分别用于治疗急性髓细胞白血病和难治性慢性淋巴细胞白血病。

2.3 作用于VEGF/VEGF受体(VEGF receptor,VEGFR)的单克隆抗体

肿瘤血管生成是所有实体瘤的共同特征,是实体瘤生长和转移的病理学基础,与肿瘤的生长、侵袭转移的关系极为密切。现已证实,不同实体瘤血管内皮细胞所表达的生长因子及其受体均有共性,故抗血管生成已经成为肿瘤治疗的重要策略。贝伐珠单抗是一个重组的人源化抗VEGF单克隆抗体,可通过封闭VEGF而阻断其与VEGFR结合、使VEGFR无法活化而发挥抗血管生成作用。贝伐珠单抗目前被批准用于治疗转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性肾细胞癌及胶质瘤。一些Ⅱ期临床试验结果表明,贝伐珠单抗对卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌、晚期胰腺癌和晚期肝癌也可能有良好疗效[19]。

2.4 多靶点TKI

索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物,具有双重抗肿瘤作用,既可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,又可通过抑制VEGF和血小板源性生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)而阻断肿瘤新生血管形成、间接抑制肿瘤细胞生长。临床研究表明,使用索拉非尼治疗能够延长肝癌和肾癌患者的生存时间,美国FDA已批准其用于治疗不能切除的肝癌和晚期肾癌。索拉非尼的最常见不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心/食欲不振。

舒尼替尼(sunitinib)是一新型多受体TKI,能在阻断VEGF和PDGFR、抑制肿瘤生长的同时阻断向肿瘤细胞供血,2006年已在欧美获准用于治疗经使用细胞因子疗法治疗无效的晚期或转移性肾细胞癌患者以及经使用伊马替尼治疗无效的晚期胃肠道间质肿瘤患者[20]。该药最常见的不良反应为腹泻、皮肤变色、口炎、虚弱、疲劳和味觉改变,亦有导致甲状腺功能减退的报告。

拉帕替尼(lapatinib)是一可同时抑制EGFR和HER2的小分子TKI,可进入细胞内直接阻断表皮生长因子受体的磷酸激酶活性,并能通过血脑屏障,可能对肿瘤脑转移治疗有效。一项国际性多中心Ⅲ期临床试验显示,拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌的疗效。2008年美国国立癌症网络指南已将拉帕替尼联合卡培他滨列为用于治疗HER2阳性的复发或转移性乳腺癌的推荐方案。另一项Ⅲ期临床试验显示,对经既往标准方案治疗无效的EGFR过表达的晚期肾小细胞癌患者,拉帕替尼能阻止肿瘤生长并延长患者的OS[21]。

3 分子靶向药物的不良反应

与化疗药物相比,分子靶向药物的不良反应相对较轻,常见的有恶心、腹泻、乏力、蛋白尿、高血压和痤疮样皮疹。但也有一些不良反应十分严重且难以恢复,特别是皮肤反应、间质性肺炎和心血管不良反应。

1)皮肤反应。多见于作用于EGFR的药物,包括表皮生长不良导致的痤疮样皮疹、皮肤皴裂、疼痛和色素沉着等,多发生于颜面、上胸背部和手足皮肤。

2)心血管不良反应。主要包括高血压、左心室射血分数下降、心肌缺血/梗死、QT间期延长和血管栓塞。年老及伴有心血管疾病者更易发生这些不良反应,故对这些有心血管高危因素的患者应特别慎重并进行必要的监控,同时避免与蒽环类药物等可影响心血管功能的化疗药物联用。

3)肺间质性疾病。多发生于EGFR TKI治疗患者,利妥昔单抗等也可引起。一旦发生,需及早停用并积极应用大剂量糖皮质激素治疗。

4)神经系统毒性。最近发现长期应用利妥昔单抗等靶向药物可导致神经系统毒性,虽不常见,但一旦发生通常较严重,具体包括多灶性脑白质病变以及进展性和可逆性后脑白质病变综合征等,主要发生于既往接受过化疗的患者中。

5)肾损伤。贝伐珠单抗有肾毒性,最常见表现是蛋白尿(21%~64%)。在索拉非尼的II期临床试验中,19例(41%)患者出现了蛋白尿。在舒尼替尼治疗肾癌的II/III期临床试验中,尽管蛋白尿报告例较少,但分别有9例(14%)和66例(17.6%)患者出现肌酐水平升高。蛋白尿的出现意味着肾小球滤过屏障的结构遭到破坏,其程度决定所需采取的治疗措施,其中对中度(1 g/24 h<尿蛋白≤3 g/24 h)或严重(尿蛋白>3 g/24 h)蛋白尿患者需要请相关专家会诊以决定是否应使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等药物治疗、是否可继续使用抗血管生成药物治疗。如果出现了肾损伤或肾病综合征,必须停用抗血管生成药物,同时进行积极的对症治疗。

4 分子靶向治疗的问题及展望

随着分子靶向药物的临床应用越来越广泛,逐渐出现了一些非常值得重视的问题,包括:如何更好地选择疗效预测指标,使靶向药物治疗更加个体化?靶向药物应何时开始使用,与常规化疗方案如何联合才能取得更好的疗效?肿瘤是一种多因素疾病,联合应用多个靶向药物是否更有利于控制肿瘤?这一系列问题都需进行大量的、坚实的基础和临床研究方能回答。

分子靶向治疗尽管临床应用时间较为短暂,但已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向。如能将分子靶向治疗和其它治疗手段更好地结合起来,必可进一步提高肿瘤的治疗效果和改善患者的生存质量。

参考文献

[1] Cunningham D,Humblet Y,Siena S,et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2004,351(4):337-345.

[2] van Cutsem E,Köhne CH,Hitre E,et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2009,360(14):1408-1417.

[3] Bokeermeyer C,Bondarenko I,Makhson A,et al. Fluorouracil,leucovorin,and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(5):663-671.

[4] 高广辉,周鑫莉,黄若凡,等. 西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的荟萃分析[J].肿瘤,2009,29(3):253-257.

[5] Mok TS,Wu YL,Thongprasert S,et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med,2009,361(10):947-957.

[6] Wu JY,Wu SG,Yang CH,et al. Comparison of gefitinib and erlotinib in advanced NSCLC and the effect of EGFR mutations[J].Lung Cancer,2011,72(2):205-212.

[7] Zhang L,Shenglin X,Song X,et al. Efficacy,tolerability,and biomaker analyses from a phase III,randomized,placebo-controlled,parallel group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC; INFORM; C-TONG 0804)[J].J Clin Oncol,2011,29(suppl):Abst LBA7511.

[8] Romond EH,Perez EA,Bryant J,et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J].N Engl J Med,2005,353(16):1673-1684.

[9] Piccart-Gebhart MJ,Procter M,Leyland-Jones B,et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer[J].N Engl J Med,2005,353(16):1659-1672.

[10] Robert N,Leyland-Jones B,Asmar L,et al. Randomized phase III study of trastuzumab,paclitaxel,and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2006,24(18):2786-2792.

[11] Joensuu H,Kellokumpu-Lehtinen PL,Bono P,et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer[J].N Engl J Med,2006,354(8):809-820.

[12] Burstein HJ,Keshaviah A,Baron AD,et al. Trastuzumab plus vinorelbine or taxane chemotherapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer:the trastuzumab and vinorelbine or taxane study[J].Cancer,2007,110(5):965-972.

[13] Seidman AD,Berry D,Cirrincione C,et al. Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer,with trastuzumab for all HER2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER2 nonoverexpressors:final results of Cancer and Leukemia Group B Protocol 9840[J].J Clin Oncol,2008,26(10):1642-1649.

[14] Roche PC,Suman VJ,Jenkins RB,et al. Concordance between local and central laboratory HER2 testing in the breast intergroup trial N9831[J].J Nat Cancer Inst,2002,94(11):855-857.

[15] Robert N,Leyland-Jones B,Asmar L,et al. Randomized phase III study of trastuzumab,paclitaxel,and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2006,24(18):2786-2792.

[16] Bang YJ,van Cutsem E,Feyereislova A,et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.

[17] Zaja F,Tomadini V,Zaccaria A,et al. CHOP-rituximab with pegylated liposomal doxorubicin for the treatment of elderly patients with diffuse large B cell lymphoma[J].Leuk Lymphoma,2006,47(10):2174-2180.

[18] Coiffier B,Thieblemont C,van den Neste E,et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial,the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients:a study by the Groupe d’ Etudes des Lymphomes de l’ Adulte[J].Blood,2010,116(12):2040-2045.

[19] van Meter ME,Kim ES. Bevacizumab:current updates in treatment[J].Curr Opin Oncol,2010,22(6):586-591.

[20] Demetri GD,van Oosterom AT,Garrett CR,et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestin alstromal tumour after failure of imatinib:a randomised controlled trial[J].Lancet,2006,368(9544):1329-1338.

[21] Alain R,Robert H,Jason P,et al. Lapatinib versus hormone therapy in patients with advanced renal cell carcinoma: a randomized phase III clinical trial[J].J Clin Oncol,2008,26(14): 2285-2291.

(收稿日期:2011-07-26)

上一篇:从药品生产质量控制看选择制药设备的重要性 下一篇:更年期综合征问题解答