分泌型磷脂酶A2与冠心病新进展

【中图分类号】R541【文献标识码】A【文章编号】1672－3783(2011)08－0273－01

【摘要】分泌型磷脂酶a2在血循环及动脉壁均有促动脉粥样硬化的作用。从一系列最新的研究解析sPLA2与冠心病的相关性，表明sPLA2 水平可能作为预测冠心病风险的新指标，一些药物通过降低sPLA2表达起到一定抗动脉粥样硬化作用，为冠心病的一级预防提供新思路。

【关键词】分泌型磷脂酶A2（sPLA2），动脉粥样硬化，冠心病（CAD）,低密度脂蛋白（LDL），高敏C反应蛋白（hs-CRP）

冠心病是最常见的动脉粥样硬化性疾病。近10 年来我国冠心病发病率呈明显增加的趋势 ,随着生活方式西方化，发病年龄还有年轻化的趋势。动脉粥样硬化疾病确切发病机制病尚未明确，现认为这是一个多因素共同参与的复杂过程。目前较公认的机制是Ross提出 “炎症反应学说”，即动脉粥样硬化是一个慢性炎症性疾病 ［1］。许多研究提示sPLA2 影响了动脉粥样硬化进程。本文就国内外一系列关于sPLA2 与冠心病方面的研究，探讨sPLA2的应用价值和治疗前景。

磷脂酶A phospholipaseA（PLA） 是指具有将细胞膜和脂蛋白上的甘油磷脂二位酰基酯键水解成非酯化脂肪酸和溶血磷脂的一类具有催化作用的酶族［2］。PLA 可以分为分泌型（sPLA），非钙离子依赖型及胞浆型（cPLA）。现发现哺乳类动物的sPLA 异构体为ⅠB、ⅡA、ⅡC、ⅡD、ⅡE、ⅡF、Ⅲ型、Ⅴ、Ⅹ和Ⅻ型。各分型在组织分布上有部分重叠［3］。

1 sPLA2的物理化学特性

sPLA2产生于血管壁平滑肌细胞与巨噬细胞。sPLA2分子量在12～14ku , pH值在7-9有最大生物活性。sPLA2以 Ca2+ 作为辅基, C末端突出结构由6 个氨基酸组成并终止于第50位半胱氨酸,该结构靠近催化部位中第48位组氨酸，其特征部位在于呈偶数的半胱氨酸可以互相形成二硫键,从而构成了牢固的三维立体结构。sPLA2水解细胞膜和脂蛋白磷脂的第2 位酰基,分解出溶血磷脂及游离脂肪酸。其中游离脂肪酸进一步的代谢产物如脂氧素，前列腺素，血栓素，白三烯以及磷脂产物血小板活化因子等，均具有强烈的生物活性［4］。而sPLA2是这些脂质介质的限速酶。

2 sPLA2的调节机制

主要调节因子如下: （1）炎性细胞因子:TNF、IL-1等可刺激 sPLA2 的产生。（2） Ca2+ :毫摩尔浓度的Ca2+可使 sPLA2 达到最大催化活性［5］。(3) 膜磷脂的不对性结构:决定 sPLA2 活性的最重要因素。

3 sPLA2促动脉粥样硬化的可能机制

sPLA2在正常的动脉中主要分布于中膜的平滑肌细胞；在动脉粥样硬化的血管中，sPLA2 主要与胶原纤维一起位于巨噬细胞集聚区、粥样硬化的脂质核心区以及病变血管内膜的细胞外基质内。在动脉粥样硬化的所有阶段 ,都可以探测到 sPLA2,主要由血管壁平滑肌细胞与巨噬细胞等产生。动脉粥样硬化的“潴留反应”学说，提出血循环中含apopB的脂蛋白潴留动脉内皮下是启动动脉粥硬化的关键环节［6］。含apopB脂蛋白是动脉粥样硬化病灶中胆固醇的主要来源 其中包括 ：极低密度脂蛋白，中间密度脂蛋白，低密度脂蛋白（LDL）。sPLA2可修饰动脉粥样病损处的apopB脂蛋白，促进apopB与细胞外基质蛋白多糖的结合［7］。sPLA2 能够水解细胞膜及脂蛋白包括LDL、HDL 的磷脂酰胆碱的第二位酰基 ,产生溶血磷脂和游离脂肪酸 ,它们可以作为细胞内的第二信使或被进一步代谢为细胞介质 ,并产生一系列促炎症反应 ,比如促进内皮细胞粘附分子的表达 ,促进单核细胞的聚集并进一步分化为巨噬细胞、泡沫细胞等；而局部的一些炎症介质如白细胞介素、前列腺素、血小板激活因子等又可以刺激 sPLA2 的产生。其相互作用呈正反馈的机制促动脉粥样硬化不断进展。

4 sPLA2与冠心病相关性基础研究

Ghesquiere［8］等发现 ,在未受刺激的巨噬细胞不能检测到sPLA2 ,而在修饰后的 LDL 诱导下 ,可以产生sPLA2 。为了研究sPLA2 在动脉粥样硬化病灶的发生和发展中所发挥的作用 ,他们建立了一种能选择性地在巨噬细胞中高表达sPLA2的小鼠模型,这一模型可以更直接地研究在病灶局部的sPLA2对于斑块形成起的作用。在给予小鼠模型和对照组小鼠 10 周的高脂食物喂饲后 ,这一模型的小鼠动脉粥样硬化病灶的面积比不表达sPLA2的对照组大 2.3 倍。另外 ,胶原蛋白的沉积也比对照组的小鼠明显增加。病灶中的平滑肌细胞、纤维细胞和 T 细胞等未受到明显影响。他们的研究结果表明 , 巨噬细胞中的sPLA2 是动脉粥样硬化症的前期因子。以低脂饮食sPLA2的转基因大鼠仍表现出明显的动脉粥样硬化病灶,能降低 HDL 和轻微升高 LDL,考虑可能与 sPLA2 抑制了LCAT （卵磷脂胆固醇酰基转移酶）有关 ,该酶能催化卵磷脂向胆固醇转化［9］。在人 apoB 转基因大鼠中,sPLA2 也表达在人 apoB 转基因大鼠中［10］。sPLA2 表达也发现能降低 HDL,而含 apoB 脂蛋白却无明显变化说明sPLA2调节脂质的主要靶点是 HDL。

5 sPLA2可作为冠心病相关事件的预测因子

KiyotakaKugiyama等［11］ 研究146名冠心病患者，血浆sPLA2和hs-CRP均明显升高。多因素logistic回归分析显示更高水平的sPLA2（246ng/dL）是冠心病独立高危因素的指标。吸烟、高血压和糖尿病患者的 sPLA2 的变化不大 ,提示 sPLA2 是较稳定的一个炎症预测指标 且与高敏C反应蛋白（hs-CRP）及白细胞计数均呈显著正相关。

Wolfgang Koenig等［12］，研究了1024名30-70岁冠心病患者，在随访4.1年中有93名患者（9.1%）再发冠心病事件。通过多因素logistic回归分析提示sPLA2血浆浓度升高及活性增加可预测再发冠心病事件。在多变量模型中与终点四分位相比，SPLA2浓度和活性与再发恶性心血管疾病(CVD)事件的相关性分别为2.07（95%可信区间1.17～3.66）及1.65（95%可信区间0.96～2.84 ）。进一步与脑利尿肽、C反应蛋白及脂蛋白相关磷脂酶A2相关的指标校正，减弱了sPLA2与冠心病的相关性，虽然sPLA2活性的相关性略减弱但sPLA2血浆浓度升高仍显示出明显的相关性。总之sPLA2浓度升高及活性进行升高是预测再发冠心病事件的独立因子。

The EPIC-NORFOLK［13］研究则在25663名健康男女进行前瞻性研究，以发生冠心病事件（CAD）为终点随访6年，发现sPLA2活性增加与发生CAD的风险呈正相关（P

李卫华［14］等在64例冠脉造影明确一支主要冠状动脉病变的冠心病按临床表现 ,将患者分成 3组 ,其中稳定型心绞痛组（17例），不稳定型心绞痛（30例），急性心肌梗死组（30例），行血管内超声显示，发现软斑块组术前即刻血sPLA2和hs-CRP水平与纤维斑块组和钙化斑块有明显升高，有统计学差异，提示sPLA2与hs-CRP水平可能间接反映斑块的易损性、偏心程度 ,判断斑块的易损性。

临床上可以经常观察到PCI(经皮腔内冠状动脉介入治疗)术后动脉粥样硬化斑块破裂 。PCI术后支架内再狭窄的一个重要病理机制： PCI术后动脉斑块内促凝物质 ,如纤溶酶原活化因子抑制剂、生长因子、黏附因子氧自由基等释放进入血液中促使平滑肌细胞增殖和迁移。杨兵生等［15］的有研究表明 PCI 术后 sPLA2水平有显著的升高 , sPLA2 水平与术后6个月内的主要的心血管事件呈正相关 ，故sPLA2 水平的升高的可以作为预测今后冠心病风险的一个指标。

6 药物应用于冠心病与sPLA2的相关性

MarenLuchtefel［16］等进行的前瞻性研究：经冠脉造影明确了冠心病的病人使用ARB（厄贝沙坦300mg/天）12周后和健康对照者，Spla2血清水平及氧化低密度脂蛋白（oxLDL）均较对照组明显减少。厄贝沙坦减少了炎症反应但实验组及对照组病人的总胆固醇（CHO）及高密度脂蛋白（HDL）及低密度脂蛋白（LDL-C）没有差异。

Dimitar Divchev［17］对60名冠脉造影证实的冠心病患者随机分为予普伐他汀组、普伐他汀联合厄贝沙坦组进行双盲研究3个月，结果提示联合药物治疗组比单独使用普伐他汀可降低sPLA2的活性和sPLA2血浆浓度(P

FRANCIS-ACS实验是关于sPLA2的拮抗剂（varespladib）在急性冠脉综合征患者的临床实验，目前关于药物的安全性和有效性仍处于2期临床实验中。

7 总结

sPLA2参与动脉粥样硬化的过程是一个心血管疾病的危险因子。通过国内外多项研究提示sPLA2是较稳定的一个炎症预测指标，无论是健康人群、冠心病患者或PCI术后患者均可用于能预测发生临床冠心病风险，为临床预测心血管事件提供了新的参考指标。sPLA2的拮抗剂未正式运用于临床。他汀类降脂药及ARB药物通过影响sPLA2表达起到一定抗动脉粥样硬化的作用，为冠心病的一级预防提供思路及方法。

参考文献

［1］ Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med, 1999, 340( 2)：115-126.

［2］ Six DA,Dennis EA. The expanding superfamily of phospholipase A 2 enzymes classification and characterization. Biochim Biophys Acta, 2000, 1488(1-2):1-19.

［3］ Ishizaki J,Suzuki N,Higashino K,Yokota Y,Ono T,Kawamoto K,et al. Cloning and characterization of novel mouse and human secretory phospholipase A 2. J Biol Chem, 1999, 274 (35):24 973-979.

［4］ Hans W,Paul A,Cees A et al.Type II secretory phospholipase A2 in cardiovascular disease :amediator in atherosclerosis and schemic damage to cardiomyocytes Cardiovascular Research,2003,60:68～77.

［5］ 陈莉延. 磷脂酶A 的研究进展. 国外医学•生理病理科学与临床分册 , 2000,20（6）：473-475.

［6］ G.Camejo,E.Hurt-Camejo,O.Wiklund,G. Bondjers,Association of apoB lipoproteins with arterial proteoglycans:pathological significance and molecular basis,Atherosclerosis 139(1998)205-222.

［7］ N.R.Webb,Secretory phospholipase A2 enzymes in atherogenesis，Curr.Opin.Lipid.16(2005)341-344.

［8］ Ghesquiere S,Gijbels M,Anthonsen M,van Gorp P,vander Made I,Johansen B,et al. Macrophage specifi cover expression of group Iia sPLA2 increase satlrerosclerosis and enhances collagen deposition J. J Lipid Res ,2005, 46(2): 201-210.

［9］ Hurt CamejoE,Camejo G,Sartipy P. Phospholipase A2 and small,dense low density lipoprotein J. Curr Opin Lipidol ,2000, 11 5 :465-471.

［10］ Boris I,Lawrence W,Castellani,et al.Role of Group II Secretory Phospholipase A2 in Atherosclerosis:Increased Atherogenesis and Altered Lipoproteins in Transgenic Mice Expressing Group Iia Phospholipase A2. Arteriosclerosis,Thrombosis,and VaType II Phospholipase A2 Predict Coronary Events in Patients with Coronary Artery Disease，Circulation 1999;100;1280-1284.

［11］ Kiyotaka Kugiyama, Yasutaka Ota, Keiji Takazoe, Yasushi Moriyama，et al. Circulating Levels of Secretory ctivity and Risk of Incident Coronary Eventsin Healthy Men and Women，Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27;1177-1183.

［12］ Wolfgang Koenig，Carla Y.Vossen ，ZiadMallat，et al. Association between type II secretory phospholipase A2 plasma concentrations and activity and cardiovascular events in patients with coronary heart disease. European Heart Journal (2009) 30,2742-2748.

［13］ Ziad allat,Joelle Benessiano,Tabassome Simon，et al. Circulating Secretory Phospholipase A2 Ascular Biology,1999,19:1284～1290.

［14］ 李卫华，何德化，郭拥军，等. 冠状动脉粥样硬化斑块性质与分泌型磷脂酶 A2、高敏 C反应蛋白的相关性［J］. 中国动脉硬化杂志，2009，17 （1）：59-62.

［15］ 杨兵生 ,胡敏勇 ,黄兆铨 ,秦南屏，冠心病患者PCI术后磷脂A2水平变化［J］.心脑血管病防治，2006，4，6（2）：107-108.

［16］ MarenLuchtefeld , Nele Bandlow , Uwe J.F. Tietge，et al. AngiotensinII type 1-receptor antagonismprevents type IIA secretory phospholipaseA2 dependent lipid peroxidation. Atherosclerosis 194(2007)6270.

［17］ Dimitar Divchev ,Christina Grothusen ,Maren Luchtefeld，et al. Impact of a combined treatment of angiotensin II type 1 receptor blockade and 3-hydroxy-3- methyl-glutaryl-CoA-reductase inhibition on secretory phospholipase A2 type IIA and low density lipoprotein oxidation in patients with coronary artery disease，European Heart Journal (2008) 29,1956-1965.

作者单位：350000 福建医科大学（厦门市第一医院）