Cox-2在宫颈上皮内瘤变及宫颈癌中的表达和意义

[摘要] 目的：探讨环氧合酶-2（cox-2）在宫颈上皮内瘤变及宫颈癌中的表达，及其与宫颈病变发生发展的关系。方法：采用免疫组织化学S-ABC法，检测了16例原发性宫颈癌，39例宫颈上皮内瘤变，8例正常宫颈组织中Cox-2的表达。结果：Cox-2在宫颈上皮内瘤变组及宫颈癌组中的表达明显高于正常宫颈组织（P＜0.05），宫颈上皮内瘤变组与宫颈癌组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；Cox-2在中度宫颈上皮内瘤变组及重度宫颈上皮内瘤变组中的表达明显高于轻度宫颈上皮内瘤变组（P＜0.05），中度宫颈上皮内瘤变组与重度宫颈上皮内瘤变组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：Cox-2表达上调与宫颈癌的形成有关，在宫颈上皮内瘤变的发生发展中起重要作用。

[关键词] Cox-2；宫颈上皮内瘤变；宫颈癌；免疫组化

[中图分类号] R737.3 [文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2011）07（b）-024-02

Expression and significance of cyclooxygenase-2 in CIN and cervical cancer

JIANG Rong, CHEN Sai, LING Wen

Department of Obstetrics and Gynecology, the Third Hospital of Changsha City, Hunan Province, Changsha 410015, China

[Abstract] Objective: To detect the expression of cyclooxygenase-2(cox-2) in cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and primany cervical cancer and to evaluate whether it could provide clinical significant informations. Methods: The expression of cox-2 was studied by immunohistochemical Strep-Aviodin-Biotin-enzyme-Complex method (S-ABC) in 16 cases of primany cervical cancer, 39 cases of CIN and 8 cases of normal cervical tissue. Results: The positive rate in the CIN and cervical carcinoma was higher than normal cervical tissues(P＜0.05). The level of Cox-2 was higher in cancer samples compared respectively with cervical intraepithelial neoplasias(P＜0.05). The level of Cox-2 was higher inboth CINⅡ and CINⅢ compared respectively with CINⅠ(P＜0.05). There was no significant difference of Cox-2 between CINⅡand CINⅢ (P＞0.05). Conclusion: The expression of Cox-2 is related to the generation of cervical cancer, and it plays an importment role in the generation and development of CIN.

[Key words] Cox-2; CIN; Cervical cancer; Immunohistochemistry

环氧合酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转化为前列腺素和其他二十烷类的限速酶，它至少存在两种同工酶：Cox-1和Cox-2。Cox-2在正常情况下很少表达，在组织损伤、肿瘤发生等情况下表达增强[1]，近年来的研究表明，Cox-2与宫颈癌的发生、发展关系密切[2]。本研究旨在了解Cox-2在宫颈上皮内瘤变（CIN）和宫颈癌中的表达情况及其差异，探讨Cox-2在宫颈病变形成和发展中的作用，为从抑制Cox-2形成方面探索新的治疗子宫颈病变的方法提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2002年1月～2009年3月未经放疗、化疗的手术切除的原发性子宫颈恶性肿瘤石蜡标本16例，鳞癌12例，腺癌4例。另取我院妇科门诊同期LEEP刀手术CIN石蜡标本39例，其中CINⅠ10例，CINⅡ14例，CINⅢ15例。取我院2006年3月～2009年3月因子宫肌瘤行子宫全切的正常子宫颈上皮石蜡标本8例。共计63例。

1.2 方法

采用免疫组织化学S-ABC法，鼠抗人Cox-2单克隆抗体，S-ABC免疫组化试剂盒，实验步骤严格按试剂说明书进行，每块石蜡标本厚4 μm，将切片脱蜡染色后，在光学显微镜下观察组织切片的显色反应，按阳性细胞比例及染色强度分别计分，最后综合两部分得分，0分为阴性，1～3分为可疑阳性（统计归入阴性组），6.1～9.0分为阳性，9.1～12.0分为强阳性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件进行分析，采用χ2检验及确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Cox-2在正常宫颈组织、CIN、宫颈癌中的阳性率

Cox-2的阳性表达率在正常宫颈组织、CIN、原发性宫颈癌中分别为12.5%（1/8），61.54%（24/39），93.75%（15/16）。正常宫颈组织与CIN组，CIN组与原发性宫颈癌组，原发性宫颈癌组与正常宫颈组织组之间，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2Cox-2在轻、中、重度CIN中的阳性率

Cox-2的阳性表达率在CIN的轻、中、重度中分别为20%（2/10），64.29%（9/14），86.67%（13/15）。在CINⅠ与CINⅡ之间，CINⅠ与CINⅢ之间Cox-2的阳性表达率，差异有统计学意义（P＜0.05）；在CINⅡ与CINⅢ之间Cox-2的阳性表达率差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 Cox-2在轻、中、重度CIN中的阳性率比较（n）

3 讨论

近年来大量研究表明Cox-2的过度表达与肿瘤的发生、发展密切相关，使用Cox-2抑制剂可降低肿瘤的发生。在Cox-2调节肿瘤发生发展的机制中，其促进细胞的增殖和抑制细胞凋亡是主要途径之一。本研究发现，Cox-2在正常宫颈组织上皮基底层细胞偶见弱阳性染色，呈散在性分布，宫颈上皮内瘤变阳性细胞逐渐扩展到表层，染色亦增强，在宫颈癌中的表达最强，呈弥漫性、片状、灶状分布，与正常宫颈组织及CIN组织比较，差异均有统计学意义。由此提示Cox-2表达上调可能是宫颈癌发生的重要因素，是宫颈癌发生、发展中常见的分子事件，其作用贯穿整个宫颈癌的发生发展过程。这与国内外学者Chen[3]、Gaffney[4]、张璇[5]的研究结果一致。Cox-2是一种双功能酶，其过氧化物酶活性可催化前致癌原转化为近似的致癌原，并且Cox-2的过氧化物酶活性可大量氧化异生物素物质成突变原。此外，Cox-2的代谢产物PGS可通过氧自由基参与肿瘤的形成，氧自由基可引起前致癌物苯并吡、黄曲霉毒素B1发生环氧化反应成为终致癌物，使得Cox-2可以促进癌前病变向癌转化。本研究还显示Cox-2高表达在CIN组织中即已存在，并且随着CIN组织学分级的升高表达增强，在CINⅠ主要是在上皮基底细胞中表达，CINⅡ和CINⅢ还可以在棘细胞层和表层上皮细胞中表达，在CINⅠ与CINⅡ、CINⅠ与CINⅢ之间比较，差异有统计学意义。在CINⅢ的表达高于CINⅡ，但差异无统计学意义。这与Farley等[6]的研究结果一致，提示Cox-2在宫颈上皮内瘤变的发生发展中起重要作用。

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早已证明，长期有规律的服用非甾体类抗炎药可降低结肠癌、胃癌、食管癌、乳腺癌及膀胱癌等其他肿瘤的危险性。据Ogino等[7]报道在宫颈癌细胞系SKG-2和HKUS中，与单用化疗药相比，联合吲哚美辛可以提高顺铂、氟尿嘧啶在细胞中的游离药物浓度，同时对两种细胞无毒性作用。作为选择性Cox-2抑制剂的代表，Celecoxib和Rofecoxib已进入肿瘤的临床研究，在实验和临床中应用最多的是Cele coxib（塞来昔布，西乐葆）。目前选择性Cox-2抑制剂对宫颈癌的临床研究国外见少数报道，Gaffney等[8]研究口服塞来昔布与静脉点滴顺铂及5-氟脲嘧啶联合用于局部晚期宫颈癌患者同步放化疗，发现患者急性毒性反应率较高，最主要的还是血液毒性反应。而Herrera等[9]则报道塞来昔布用于宫颈癌的同步放化疗，其急性毒性反应可以耐受，但其远期并发症较预期要高。因此，选择性Cox-2抑制剂的临床疗效及安全性尚需进一步研究。治疗CIN的方法有随诊观察、电烙、冷冻、激光、LEEP刀、锥切术及子宫全切除术等，如何恰当的选择方法治疗不同级别的CIN，达到正确治疗目的，避免治疗过度或不足，是一个值得探讨的问题。Cox-2表达阳性是否是CIN病变进展的确切信号，能否将其作为一项反映CIN转归的指标，Cox-2抑制剂在CIN治疗中的实验研究和临床应用，尚有待积累更多的资料进一步深入探讨。

[参考文献]

[1]Dannenberg AJ, Altoki NK, Boyle JO, et al.Cyclo-oxygenase2:a pharmacological target for the prevention of cancer[J].Lancet Oncol,2001,2(9):544.

[2]Saldivar JS, Lopez D, Feldman RA, et al. COX-2 overexpression as a biomarker of early cervical carcinogenesis:a pilot study[J]. Gynecol Oncol,2007,107(1):155-162.

[3]Chen YJ, Wang LS, Wang PH, et al. High cyclooxygenase-2 expression in cervical adenocarcinomas[J].Gynecol Oncol,2003,88(3):379.

[4]Gaffney DK, Holden J, Davis M, et al. Elevated cyclooxygenase-2 expression correlates with diminished survival in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy[J].Int J Radiation Oncol Biol Phys,2001,49(5):1213-1217.

[5]张璇,陈莉,晓宵,等.COX-2和NET-1基因蛋白在宫颈癌中表达的意义[J].肿瘤防治研究,2006,33(4):252-255.

[6]Farley J, Uyehara C, Hashiro G, et al. Cyclooxygenase-2 expressionpredicts recurrence of cervical dysplasia following loope lectrosurgi-cal excision procedure[J]. GynecolOncol,2004, 92(2):596-602.

[7]Ogino M, Minoura S, et al. Indomethacin increases the cytotoxicity of cisplatinumand 5-fluorouracil in the human uterine cervical cancer cell lines SKG-2 andHKUS by HKUS by increasing the intracellular uptake of the agents[J].Int J ClinOncol,2001,6:84.

[8]Gaffney DK, Winter K, Dicker AP, et al. A PhaseⅡstudy of acute toxicity for Celebrex(cele-coxib)and chemoradiation in patients with locally advanced cervical cancer: primary endpoint analysis of RTOG 0128[J].Radiat Oncol Biol Phys,2007,67(1):104-109.

[9]Herrera Fg, Chan P, Doll C, et al. A prospective PhaseⅠ-Ⅱtrial of the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib in patients with carcinoma of the cervix with biomarker assessment of the tumor microenvironment[J].Radiat Oncol Bio1 Phys,2007,67(1): 97-103.

（收稿日期：2011-03-08）

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