中药单体及其有效成分抗病机制的研究进展

[摘要]近年来大量的研究表明中药单体及其有效成分可以达到杀菌、消炎、干预细胞凋亡及诱导细胞自噬的作用。因此，中药单体及其有效成分抗病机制的研究，为中药有效成分的筛选、中药配伍比例的设定与优化、中药复方抗病的机制探索提供依据。本文综述了中药单体及其有效成分在诸多疾病中的抗菌作用、干预细胞凋亡及细胞自噬研究现状，并进行思考与展望。

[关键词]中药单体；抗茵；细胞凋亡；细胞自噬

[中图分类号]R285.5

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2016）03-56-03

中医中药以辨证论治和整体观念为理论基础，以中药复方为主要方法治疗疾病，其疗效在几千年实践中得到了印证。现代中医药的研究开始从验方临床疗效评估向中药复方抗病机制的体内及体外实验转型，但中药汤剂如何在体内外实验中精准造模往往成为难点。近年来，中药单体的研究成为中医抗病机制研究的主要手段。本文就中药单体及其有效成分在抗炎、杀菌、诱导细胞凋亡及自噬等方面做一综述，并对现有问题和未来发展进行思考与展望。

1.中药单体及其有效成分在疾病中的作用

中医中药根据整体观及辨证论治的思想制定中药组方，在多个系统疾病的治疗中取得了良好的效果：雷公藤内醇酯可以促进类风湿关节炎滑膜细胞双链DNA的损伤，促进其细胞凋亡；唐英等发现丹参多酚通过抑制细胞外基质成分的表达而起到抗纤维化作用，还有研究证明丹参多酚可以有效的逆转慢乙肝肝纤维化。中药单体不仅可以调节自身免疫系统和干预器官纤维化，还在心血管疾病及抗肿瘤方面发挥作用。目前已有部分中药单体成分证实具增强脑供血、缓解缺血再灌注损伤及抗细胞凋亡等临床效果：杨磊发现中药单体黄芩苷与细胞膜受体结合，作用于心肌细胞，并缓解衣霉素介导的内质网应激所造成的心肌细胞损伤，从而保护心肌细胞；具有抗氧化作用的中药单体，如三七总皂苷、川芎嗪、白藜芦醇、丹参多酚酸盐、银杏黄酮苷元、葡萄籽原花青素、桔梗皂苷D等可以通过抑制Ox-LDL生成，从而缓解动脉粥样硬化中血管内皮细胞的损伤。因此，中药单体及其有效成分在诸多疾病中的作用机制正慢慢被发现，也为中药复方的研究提供了理论依据。

在中药作用机制的研究过程中，不加处理直接将汤药给予动物或细胞模型，有时不容易得出理想的实验结果，因此通过中药单体的研究，配伍比例的优化后作用于动物或细胞模型，保证了实验结果的合理性。有研究发现中药单体可以使紧密连接的内皮细胞变得疏松，吞饮泡增加，从而使中药有效成分更好的通过血脑屏障；中药单体及其有效成分也可以通过干预蛋白载体，例如抑制P-糖蛋白的外排作用，提高药物对血脑屏障的渗透I生及在脑内的药物浓度。以上研究成果说明中药单体作用于动物或细胞模型更容易被吸收，更充分的发挥药效。

2.中药单体及其有效成分的抗菌作用

2.1破坏细菌结构

细菌的结构包括细胞壁、细胞质膜、细胞质和内含物等，可维持细胞外形、调节渗透压，并含有致病因子。因此，细菌的生存、致病及免疫功能均与细菌结构有关。有研究发现中药单体及其有效成分可以通过改变渗透压使细菌溶胀破裂死亡，或提高细胞膜通透性，让细菌电解质失衡而死亡。

刘芳等发现乌梅提取物通过改变蜡状芽孢杆菌细胞壁和细胞膜的通透性，使其内容物外泄，从而达到抑制蜡状芽孢杆菌的生长的作用；吕雪梅等发现五倍子的提取液可以改变金黄色葡萄球菌形态。经五倍子提取液刺激后，细胞逐渐胀大，最终细胞壁消失细胞死亡；蛇莓水提取物当浓度≥125g/L时可有效抑制大肠杆菌的生长。

2.2干预群体感应抑制内毒素生成

细菌的群体感应系统依赖于细菌密度，从而达到胞间信号传导。这个系统可以干预细菌多种毒性因子的分泌，是内毒素释放监管者。而中药单体及其有效成分可通过干扰细菌群体感应系统来杀灭内毒素，缓解内毒素导致的活性因子损伤，增强对组织细胞的保护作用。Liu等通过研究认为，黄芩苷可抑制由脂多糖诱导的巨噬细胞活化，从而降解内毒素达到杀菌作用。Liu等发现地骨皮乙素通过抑制细菌胞壁外膜中的脂多糖，并参与细菌DNA中非甲基化的胞嘧啶一磷酸一鸟嘌呤基序双重靶点诱导NF-K B的P65蛋白，从而引发小鼠巨噬细胞的核易位发生，达到杀菌目的。

2.3抑制细菌生物膜的形成过程

当细菌的生存环境不利于其自身生长时，细菌会黏附于组织表面，并自身产生细胞外多糖基质将细菌包裹，形成另一种生长方式的细菌微群落。在不利生存环境下，细菌以细菌生物膜的特殊形式生存。细菌生物膜的形成与群体感应系统有关，且受相关基因及细胞因子调控，具有分阶段特性的复杂过程。细菌生物膜可引起相关感染方面，而中药单体及其有效成分可通过抑制细菌生物膜的形成而达到抗感染作用。

有研究发现蓝冠菊的有效成分六倍半萜内酯，可以有效抑制铜绿假单胞菌生物膜形成，并抑制其蛋白酶活性。陈思敏等通过研究发现穿心莲内酯可以抑制PAO1 BF形成，该作用机制与下调细菌群体感应系统中lasR/rhlR基因mRNA表达相关。李晓华，黄衍强等在体外实验中发现大黄素、黄连素、苦参碱对耐药性大肠杆菌具有抑制作用，且低于MIC一倍质量浓度可以明显抑制菌株生物膜形成。董春雷发现人参总皂苷可对大肠埃希菌生物膜形成抑制，抑制率高达70%左右。

3.中药单体及其有效成分与细胞自噬及细胞凋亡

3.1细胞自噬

细胞自噬为机体固有免疫的一个重要组成部分，活跃于多个病生理过程中，是机体清除废旧细胞器、错误折叠蛋白的重要途径，且具有双向调节效应。因此，随着近年来新型病毒、耐药菌株的不断出现，通过诱导或抑制自噬，可以为临床治疗用药提供新的思路与方法。

大量研究发现，中药单体及其有效成分可以干预自噬，产生诱导或抑制作用。黄酮类的槲皮素可以通过抑制Akt-mTOR通路、激活HIF-1信号通路，在胃癌AGS/MKN28细胞中激活自噬；汉黄芩苷在乳腺癌MDA-MB-231细胞中，通过上调LC3Ⅱ、Beclin-1和抑制MAPK-mTOR通路达到激活自噬的作用；在病毒实验中，五没食子酰葡萄糖可以抑制mTOR通路达到激活自噬的目的。

同一种中药有效成分在不同的细胞中对自噬会产生相反的干预结果，例如多酚类的白藜芦醇在乳腺癌、结肠癌、宫颈癌细胞中通过上调LC3-Ⅱ、Beclin-1，抑制Akt/mTOR/p70S6K/4E-BPl通路，激活p38MAPK通路等机制激活自噬，而白藜芦醇在心肌细胞中，则会通过S6K1介导产生抑制自噬的效果。而同一种中药单体的有效成分经化学处理后也会对自噬产生不同方向的干预。姜科植物姜黄（curcuma longa）根茎中分离出的姜黄素（curcumin）可以在肝癌HepG2细胞、肺腺癌A549细胞中通过上调LC3-Ⅱ和下调SQSTMl对自噬产生激活作用，而姜黄素氢化后变成四氢姜黄素则会下调LC3-Ⅱ，从而抑制自噬。

中药单体及其有效成分调节自噬的机制目前尚不十分明确，且大量研究发现自噬相关信号通路存在着网络交叉关系，因此中药单体通过何种方式达到激活或抑制自噬的机制有待进一步研究。

3.2细胞凋亡

细胞凋亡是不同于细胞坏死的一个主动过程，凋亡受保守多基因严格控制。目前大量研究证明细胞凋亡是基因调控的结果，p53基因、Bcl-2基因、Bax基因和半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）等是目前研究较多的凋亡相关基因。Bcl-2基因发挥抗凋亡作用，而抑制caspase-3基因的表达可以抑制凋亡。中药单体及其有效成分可以通过上调或下调凋亡相关基因，达到干预细胞凋亡的目的。

有研究表明，槲皮素、水蛭素等可以提高在高糖条件下DRGn细胞的细胞活性，下调Caspase-3水平，降低DRGn细胞凋亡率，且槲皮素抗凋亡效果强于水蛭组；郑瑾，马力天等通过研究发现从中药莪术中提取的效成分β一榄香烯，可以下调Bcl-2基因的表达促进细胞凋亡；在帕金森患者中caspase-3阳性神经元相比对照组明显增多，细胞凋亡的形态学改变晚于caspase-3的表达。

中药单体及其有效成分的抗病机制目前大体分为干预细胞自主性自噬、凋亡和非自主性抗菌两大方面。中药单体及其有效成分对于优化中医经典方剂的剂量配比，探索中医复方抗病机制提供理论支持。

目前国内新药的研发主要集中在单味中药，因此随着更多的中药单体及其有效成分的深入研究，合成新的中成药，加深中药复方机制的探索将具有更长远的前景。