高血压病人健康子女胰岛素抵抗与AngⅡ及降钙素基因

者：杨忠玺，王修卫，常瑜，傅增泮 作者单位：青岛大学医学院附属医院心内科，山东 青岛 266003; 青岛市第八人民医院心内科； 青岛阜外心血管病医院） 【摘要】 目的 检测原发性高血压（eh）病人之健康子女的胰岛素抵抗（ir）、血浆血管紧张素ⅱ（angⅱ）及降钙素基因相关肽(cgrp)的变化，探讨其在高血压发病机制中的作用以及在高血压一级预防中的意义。方法 随机选择60例具有高血压家族史的健康子女，其中父亲或母亲一方患高血压的健康子女30例为单亲组,双亲均患高血压的健康子女30例为双亲组，无高血压家族史的健康子女30例为对照组。 用放免法测定空腹血浆胰岛素（fins）、angⅱ和cgrp 的含量,计算胰岛素抵抗指数（iri）。结果 双亲组和单亲组iri、血浆angⅱ及cgrp 含量均高于对照组，差异具有显著性(f=14.43～16.63,q=6.48～8.15,p<0.01）；双亲组血浆angⅱ和cgrp含量高于单亲组，差异有统计学意义（f=15.14、16.63，q=3.12、3.98，p<0.05）。两研究组血浆angⅱ与cgrp含量呈正相关(r=0.682,p<0.01)。结论 具有高血压家族史的健康子女在血压升高之前已经存在ir等代谢改变，血浆angⅱ及cgrp等血管活性物质的升高可能是高血压的始动因素；发现ir、血浆中angⅱ 及cgrp水平升高的有高血压家族史的健康子女,可能是高血压的高危对象,应积极采取一级预防措施防止高血压的发生。

【关键词】 高血压;胰岛素抵抗；降钙素基因相关肽；血管紧张素ⅱ；家族史高血压是多基因的疾病，一般认为是遗传和环境因素综合作用的结果。据流行病学调查，若父母双方都患有高血压，子女患病的概率为45％；父母一方患有高血压，子女患病的概率为28％。原发性高血压（eh）病人的子女具有较高的高血压发生概率,探讨这部分人群在血压升高之前血浆中血管活性物质水平及胰岛素抵抗（ir）的变化,有助于了解eh的发病机制。目前对有eh家族史的健康子女在血压升高前是否已存在血浆血管紧张素ⅱ（angⅱ）等水平异常，尤其是ir的报道不多,为此本研究旨在观察ir、血浆angⅱ和降钙素基因相关肽(cgrp)在eh病人健康子女中的变化情况,探讨其与遗传的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

随机选择2008年5～6月来我院查体中心查体的eh病人之健康子女60例作为研究对象,其父母至少一方在60岁以前患有eh，年龄30～40岁。按父母单方或双方患高血压的不同，分为双亲均患高血压组（双亲组）及父亲或母亲一方患高血压组（单亲组）。其中双亲组30例，男20例，女10例；单亲组30例，男20例，女10例。对照组为同期的健康查体人员30例，男20例，女10例。所有研究对象均详细询问病史（无糖尿病家族史），体格检查，收缩压（sbp）<18.6 kpa，舒张压(dbp)<12.0 kpa，心电图、心脏彩超、x线片、腹部b超、血糖及肝肾功能检查未见明显异常。同时，按标准方法测量其身高和体质量，计算体质指数（bmi）。3组之间年龄、性别、血压差异无统计学意义。

1.2 检测方法

受检者空腹8～10 h后，于清晨取空腹肘静脉血6 ml,将4 ml加入含30 μl 100 g/l edta?2na、40 μl 抑肽酶的冰水浴试管中,立即混匀,于4 ℃低湿离心机以3 000 r/min离心10 min,分离血浆,分装编号,用于备测空腹胰岛素（fins）和cgrp。另外2 ml加入到含有0.30 mol/l edta 20 μl、0.32 mol/l 二巯基丙醇10 μl、0.34 mol/l 8?羟基喹啉硫酸盐20 μl的冰水浴试管中,混匀后即刻放回冰水浴中1～2 h,取出后在4 ℃低温离心机上以2 500 r/min 离心7 min,分离血浆,分装编号, 置于-70 ℃冰箱保存以备检测angⅱ。fins、cgrp、angⅱ采用放射免疫法测定,在我院核医学科测定，试剂盒购自北京北方生物技术研究所。血脂、空腹血糖（fbg）等由全自动生化分析仪测定。采用稳态模型评估法(homa) 中homa?ir计算公式计算ir指数（iri）:iri=fins(mu/l)×fbg(mmol/l)/22.5。

1.3 统计学处理

数据采用spss 12.0和ppms 1.5[1]统计软件分析处理,计量资料用±s表示。对所测结果进行正态性及方差齐性检验,偏态分布数据(iri、fins) 取自然对数值(ln) 转为正态后统计。组间比较采用方差分析，数据的相关性检验用直线相关分析。

2 结果

2.1 各组血糖、胰岛素水平比较

各组总胆固醇(tc)、三酰甘油 (tg)、bmi比较，差异无统计学意义(p>0.05)；双亲组、单亲组fbg、fins水平与对照组比较，差异有统计学意义（f=26.05、22.59,q=7.44～9.16,p<0.01）。见表1。

2.2 各组iri及血浆angⅱ、cgrp含量比较

双亲组与单亲组iri、 血浆angⅱ和cgrp含量均明显高于对照组,差异有显著性(f=14.43～16.63,q=6.48～8.15,p<0.01)；双亲组与单亲组比较，血浆angⅱ和cgrp水平增高,差异有显著性(f=15.14、16.63，q=3.12、3.98,p<0.05)。见表2。

表1 各组tc、tg、 fbg、fins、bmi的比较（略）

与对照组比较，f=26.05、22.59，*q=7.44～9.16，p<0.01

表2 各组iri、angⅱ、cgrp水平的比较（略）

与对照组比较，f=14.43～16.63,*q=6.48～8.15,p<0.01；与单亲组比较，#q=3.12、3.98，p<0.05

2.3 研究组各观察指标之间的相关性

将两研究组的iri、angⅱ及cgrp进行相关性分析,结果显示,angⅱ与cgrp之间呈正相关（r=0.682,p<0.01）。

3 讨论

现在已经证实高血压不仅仅是血管性及血流动力学异常性疾病,而且存在多种物质代谢障碍。ir是高血压及糖尿病的重要发病机制[2]。有研究结果表明，大约52.8%高血压病人存在着ir及高胰岛素血症，徐岩等[3]也证实了eh病人存在显著的ir。但ir与高血压之间的关系是原发还是继发，谁是因谁是果，还是伴随产生相互加重，目前尚不清楚。本研究显示,eh病人的健康子女存在显著的ir,提示有高血压遗传因素者在高血压发生前就可能存在ir,推测ir可能是eh的始动因素而非继发于eh。 brands 等[4]的动物实验及haffner等[5]的临床研究也支持这一点。李光伟等[6]认为，ir是遗传及环境因素导致高血压的重要的共同途径。ir是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用能力下降,这时机体为了维持血糖在正常水平,代偿性过多分泌胰岛素,从而导致高胰岛素血症。流行病学研究显示,ir和高胰岛素血症可能是心血管疾病的一个独立的危险因素,其致血压升高主要通过交感神经系统的活化;肾脏对于盐类物质滤过的下降;肾素血管紧张素系统的激活; 血管平滑肌细胞内钙离子的超负荷等途径[6]。推测ir通过多种途径诱导和促进高血压的发生发展。

血管活性物质的改变在高血压的发生中具有重要作用。有研究显示，高血压病人血浆angⅱ水平明显高于正常人,且随着高血压病情的加重而升高[7]。angⅱ作为重要的缩血管因子参与了高血压的发生。本研究结果显示,有高血压家族史的健康子女与正常人子女相比,血浆angⅱ水平明显升高(p<0.01),同时双亲均患有高血压的健康子女血浆中的angⅱ水平比单亲患有高血压的健康子女要高,这一结果与陈以绚等[8]的研究结果相一致,提示遗传因素影响了angⅱ的活性。另外，有研究从基因水平上也证实了这一点,有高血压家族史的健康人群中参与调节angⅱ活性的基因发生了异常或突变[9]。正常血压的调节和维持是以缩血管物质和舒血管物质的动态平衡为基础的,已知cgrp可以舒张血管和解除血管痉挛,在高血压的发生过程中具有重要作用。本研究结果显示,有高血压家族史的健康子女与正常人子女相比血浆cgrp水平明显增高。而双亲均患高血压的健康子女血浆cgrp水平高于单亲患高血压的健康子女,差别有统计学意义。表明了具有高血压家族史的健康子女存在着血浆cgrp水平升高,同时提示遗传因素也影响了血浆cgrp水平。另外，cgrp、angⅱ之间的相关性分析显示，cgrp 与ang ⅱ之间呈正相关,提示cgrp可能作为机体的一种保护因子,血管内angⅱ水平的增高促进了cgrp的高表达,从而使二者在高水平上保持平衡，保持血压的稳定。

本研究结果显示，有高血压家族史的健康子女与无高血压家族史的健康子女比较存在cgrp与angⅱ等血管活性物质水平的增高，同时存在ir等代谢障碍，推测ir及血管活性物质的比例失衡可能作为eh的始动因素参与了高血压的发生发展。提示有高血压家族史的健康子女可能都将是高血压高危对象，应采取积极的一级预防措施(如改变生活方式等) 防止高血压的发生。同时也提示我们，积极改善ir和维持舒缩血管物质的平衡可能成为预防高血压发生的一个新途径。

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[5]haffner s m, ferrannini e, hazuda h p, et al. clustering of cardiovascular risk factors in confirmed prehypertensive individuals[j]. hypertension, 1992,20:38?45.

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