质子泵抑制剂的合理使用

质子泵抑制剂（以下简称PPI）在临床的应用非常普遍，除了用于治疗部分消化系统疾病外，预防用药也占了很大一部分比例，如预防应激性溃疡、非甾体消炎药相关性溃疡、抗血小板药物消化道损伤等。本文对PPI的分类、作用特点、不良反应及与其他药物的相互作用进行总结，希望对基层医师合理应用PPI有所裨益。

PPI分类及其作用特点

PPI是H+-K+-ATP酶抑制剂，其不仅能抑制基础胃酸的分泌，还能抑制组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。其抑酸作用强，特异性高，持续时间长。

目前临床常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。不同的PPI在抑酸强度、起效时间、抑酸持续时间、特殊人群和特殊生理用药等方面有所差异。对于这些基础知识的掌握，有利于临床合理应用PPI。具体见表1、表2、表3。

警惕PPI常见的不良反应

PPI短期应用有较好的耐受性，但长期服用也可能带来诸多风险，需要临床医师警惕。

消化系统不良反应 主要表现有腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐等，发生率为1%～4%，一般不需停药，症状较轻者停药后可自行缓解。严重的腹泻偶尔导致脱水，需要住院治疗。PPI可致血清丙氨酸转氨酶、血清门冬氨酸转氨酶等一过性升高，停药后可恢复正常。PPI主要经肝脏代谢，肝功能低下的患者应慎用。因PPI能诱导中央带的细胞色素P450混合功能氧化酶系统，从而产生毒性代谢物。

过敏反应 服用PPI后常见的过敏反应是皮疹、红斑及全身瘙痒，少数可见荨麻疹、疱疹及皮肤过敏性水肿，还可出现危及生命的中毒性表皮坏死松解症及过敏性休克。

循环系统不良反应 PPI可引起心绞痛、心悸、心律失常、右束支传导阻滞及高血压等。有报道，1例患者静脉推注奥美拉唑40mg，到药液输入至8mL时，患者出现剧烈心前区疼痛，伴大汗淋漓、四肢湿冷，心电图示广泛sT段压低，T波倒置，立刻停用奥美拉唑，经抢救治疗后恢复。因此，静脉推注PPI时应注意。

神经系统不良反应 有报道，患者使用奥美拉唑20mg/次，1次，d，2周后，出现精神高度兴奋，昼夜不眠，全身有针扎感，极度瘙痒，烦躁不安，呈阵发性闪电样发作。

视力伤害 因PPI抑制H+-K+-ATP酶，可降低细胞内pH值，导致视网膜血管收缩或萎缩，表现为视力模糊，严重的可致盲。

骨折 长期应用PPI或增加PPI剂量，由于PPI对破骨细胞上的空泡型质子泵也有抑制作用，并增加成骨细胞活性，干扰骨组织的吸收，使得骨骼脆性增加，在外力作用下更易发生骨折。

内分泌系统不良反应 临床表现为女性出现月经量增多、时间延长的现象，男性出现胀痛、增大。

感染 PPI可增加感染风险，主要包括呼吸系统感染、自发性腹膜炎及艰难梭状芽孢杆菌感染。呼吸道感染是因为PPI通过改变呼吸道内腺体分泌液的pH值，促使呼吸道内原位细菌过度生长；且PPI可削弱中性粒细胞和自然杀伤细胞的活性，导致机体免疫力下降。肝硬化患者应用PPI可能增加自发性腹膜炎风险，其可能机制为肝硬化患者肠壁水肿，肠道通透性增高，对细菌的屏蔽作用减弱，细菌从肠道侵入腹腔引起自发性腹膜炎。PPI能降低胃黏膜屏障，导致条件致病菌繁殖、移位、产生毒素，从而引起艰难梭状芽孢杆菌感染性腹泻。

泌尿系统不良反应 PPI所致的急性间质性肾炎为类效应，主要症状是非特异性的，包括不适、发热、皮疹、嗜睡、体重下降、嗜红细胞增多等。

血液系统损害及电解质紊乱 长期大剂量使用PPI可引起全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血等；减少钙、铁、镁、钠、维生素C、维生素B12和外源性甲状腺素的吸收等。

了解PPI与其他药物相互作用

由于PPI主要由肝脏代谢，依赖多种P450同工酶（主要有CYP2C19或CYP3A4代谢，因此这2种酶的诱导剂或抑制剂都可能与PPI发生相互作用。偶尔PPI也会通过改变其他药物的吸收而发生相互作用，尤其是会影响治疗窗窄的药物的血药浓度。例如：奥美拉唑与氯氮平联用，可使后者血药浓度急剧升高，导致不良反应发生，二者联用需监测血药浓度。

PPI与氯吡格雷联用，两药可通过竞争CYP2C19的代谢而抑制氯吡格雷的活化，从而抵消其抗血小板作用。

PPI和他汀类药物联用，因他汀类药物也是通过CYP3A4酶代谢，联用导致他汀类血药浓度大大增加，导致发生严重反应如横纹肌溶解。

奥美拉唑和兰索拉唑与克拉霉素间相互影响，克拉霉素抑制CYP3A酶，导致奥美拉唑和兰索拉唑血药浓度异常升高。但是，雷贝拉唑由于存在非酶代谢途径，受其他药物影响较小。泮托拉唑可能与P450酶系亲和力较弱，相互作用也较少。

由于PPI能使胃液pH值显著升高，若同时喝酒，乙醇摄入>0.6g/kg，乙醛浓度会大幅提高，且乙醛有局部致癌性。所以长期使用PPI有引发胃癌的潜在危险因素。

PPI的临床使用

PPI在临床的应用非常普遍，除用于治疗消化系统疾病外，预防用药占了很大比例，如预防应激性溃疡、非甾体消炎药相关性溃疡、抗血小板药物消化道损伤等。

PPI治疗性应用

上消化道出血质子泵抑制剂可有效抑制胃酸分泌，有利于血小板的聚集及出血部位凝血块的形成。

胃食管反流病 抑酸剂是治疗反流性食管炎的主要药物，开始先用药6～8周使食管炎愈合，以后减量维持，防止复发。

急性胃炎 应激性急性胃炎常出现上消化道出血，应抑制胃酸分泌，提高胃内pH值。PPI抑酸效果较H2受体阻滞剂更强，疗效更显著。

慢性胃炎 根除幽门螺杆菌感染。

消化性溃疡PPI用于：①降低胃内酸度，通常十二指肠溃疡治疗2～4周，胃溃疡治疗4～6周。②根除幽门螺杆菌，详见下文的“幽门螺杆菌感染”。

功能性消化不良 溃疡样型给予抑酸剂或抗酸剂，如果患者有明显反酸，可应用PPI，有幽门螺杆菌感染者应予根除。

幽门螺杆菌感染 ①以PPI为基础的方案：如PPI+阿莫西林+甲硝唑（或替硝唑），PPI+克拉霉素+阿莫西林（或甲硝唑），疗程10～14d。②四联疗法：PPI方案+含铋制剂，常为一线治疗失败后的补救治疗方案，疗程14d。

卓一艾综合征（胃泌素瘤） PPI抑制酸分泌作用强大、长效，目前已将其作为首选药物，所用剂量较常规剂量大2～6倍。

PPI的预防用药

应激性溃疡（SU）高危人群 ①高龄（年龄≥65岁）；②严重创伤（颅脑外伤、烧伤、胸腹部复杂或困难大手术等）；③合并休克或持续低血压；④严重全身感染；⑤并发多器官功能不全综合征、机械通气>3d；⑥重度黄疸；⑦合并凝血机制障碍；⑧脏器移植术后；⑨长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；⑩1年内有溃疡病史或应激性溃疡并发消化道出血。我国《应激性溃疡防治建议》尚未明确预防SU停药指征，2008年美国东部创伤外科协会指南以患者可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为指征。

非甾体消炎药和抗血小板消化道损伤预防 ①高龄（年龄>165岁）；②消化道溃疡或出血病史；③两联抗血小板药物治疗或联合抗凝治疗；④联合使用其他非甾体消炎药（包括低剂量阿司匹林）；⑤联合使用糖皮质激素；⑥合并幽门螺杆菌感染。