慢性心力衰竭患者应用美托洛尔缓释片的临床观察

【摘要】 目的 评价β受体阻滞剂琥珀酸美托洛尔控缓释片在慢性心力衰竭患者中的疗效。方法

83例慢性心力衰竭患者随机分为美托洛尔缓释片组（A组）或美托洛尔普通片组（B组），在心力衰竭标准治疗基础上，加用美托洛尔缓释片或美托洛尔普通片，逐步滴定至靶剂量，治疗12周，比较两组平均心率和因不良反应而停药的患者比例。结果 治疗后两组患者平均心率分别为（67．5±16）次和（69．4±12）次，P=0．041，因各种不良反应而停用的患者比例数分别为9．3％和12．5％，其中A组患者因心力衰竭而入院治疗的危险比B组下降2．9%。结论 慢性心力衰竭患者可较好的耐受美托洛尔缓释片，不良反应少。

【关键词】心力衰竭;美托洛尔缓释片

Effect of extended-release metoprolol in patients with chronic heart failure

YANG Fan，LAI Sha-yi.Department of Cardiology,the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical Univercity Liuzhou 545005，China

【Abstract】 Objective The objective of the current study was to examine the efficacy and tolerability of the β-blocker extended-release metoprolol in patients with chronic heart failure (CHF).Methods 83 patients with CHF stabilized on optimum standard therapy were randomized to extended-release metoprolol (A group) or immediate-release metoprolol (B group) in a double-blind trial.Metoprolol were titrated to the target dosage,compared the average heart rate of two groups and the adverse events leading to discontinuation after 12 weeks treatments.Results Adverse events leading to discontinuation were 9．3% vs 12．5% respectively,compared with immediate-release metoprolol,extended-release metoprolol produced 2．9% decreased in rehospital rate.Conclusion Patients with CHF have a good tolerability with extended-release metoprolol,with much less adverse events leading to discontinuation.

【Key words】

Heart failure;Extended-Release metoprolol

在过去的10年中，慢性心力衰竭的内科治疗有了显著的转变：治疗措施已从短期、血液动力学/药理学的模式转为更长期的修复性的策略，目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质。β受体阻滞剂由于阻断了神经内分泌激活和心肌重构之间的恶性循环，不仅能改善临床症状，更重要的是能改善预后，降低病残率，特别是病死率。美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，国内目前广泛使用的美托洛尔普通片为酒石酸美托洛尔,其消除半衰期较短,约3～4 h,故血浆药物浓度波动较大,且每天需2～4次服药。美托洛尔缓释片克服了之前美托洛尔平片药代动力学方面的某些不足,只需每天给药一次即可获得24 h平稳血药浓度和均一的β1阻滞作用,大大提高了治疗效能,本试验目的在于观察美托洛尔缓释片在慢性心力衰竭患者中的临床疗效。

1 临床资料与方法

1．1 入选标准 稳定慢性收缩性心力衰竭（已接受ACEI、利尿剂和/或地高辛等治疗，符合NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级，EF

1．2 排除标准 有心源性休克、病态窦房结综合征，Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、不稳定的、失代偿性心力衰竭(肺水肿、低灌注或低血压)，心率

1．3 方法 两组药物在常规接受CHF标准治疗基础上，采用随机化分组设计，将入选患者分为美托洛尔缓释片组（A组）和美托洛尔普通片组（B组），A组患者加用琥珀酸美托洛尔缓释片（阿斯利康制药有限公司生产 Betaloc ZOK 47．5 mg/片），NYHAⅢ~Ⅳ患者以11．875 mg（1/4片）起始，1次/d，NYHAII患者以23．75 mg，每天1次起始，每2周可将剂量增加1倍，直至达到最大耐受剂量，目标靶剂量为190 mg，1次/d。B组患者加用酒石酸美托洛尔片（阿斯利康制药有限公司生产 25 mg/片），以6．25 mg，2次/d起始，每1～2周增加1次剂量，直至达到最大耐受剂量，目标靶剂量为50 mg，2～3次/d。随访12周，随访期满后记录24 h动态心电图，比较两组24 h心率总数，平均心率及因心力衰竭加重、心动过缓、低血压或乏力而停用的患者比例。

2 统计学分析

应用SPSS11．0统计学软件，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，选用独立样本的t检验，计数资料采用χ2检验，组间比较用方差检验（F检验），以P

3 结果

收集2006年9月至2007年5月期间，我院门诊或住院的符合入选标准的稳定CHF患者共83例，其中A组患者43例，男32例，女11例，平均年龄（63．8±10．8）岁，B组患者40例，男29例，女11例，平均年龄（63．4±9．2）岁。两组患者基础临床特点比较差异无统计学意义，见表1。

A组患者最后平均剂量为152 mg，其中83．7％（36例）的患者服用剂量≥100 mg或更多，有44．1％(19例)的患者达到了目标剂量190 mg，普通美托洛尔最后平均剂量为43．5 mg，3次/d，其中80％（32例）的患者服用剂量≥100 mg，有40％（16例）患者达到了目标剂量50 mg，随访结束后24 h动态心电图心率总数分别为97 200次和99 930次，P=0．03。平均心率分别为（67．5±16）次和（69．4±12）次，P=0．041，因各种不良反应而停用的患者比例数分别为9．3％和12．5％，最常见的需停用的原因为心力衰竭加重，两组分别为4．6％和7．5％，其他不良反应包括：低血压（2．3％比2．5％）和心动过缓（2．3％比5．0％）、房室传导阻滞（2．3％比2．5％）和疲倦（2．3％比5．0％）,支气管痉挛（0％比5％），血脂增高（4．6％比7．5％）两组不良反应比较，见表2。

4 讨论

β受体阻滞剂为神经内分泌抑制剂，不同于以往用于治疗心力衰竭的正性肌力药和血管扩张剂，前者不仅仅能改善临床症状，更重要的是能改善预后，降低病残率，特别是病死率。慢性心力衰竭患者使用美托洛尔的目的是发挥适当程度的β1受体阻滞作用,有研究表明，美托洛血药浓度在40～410 ng/ml时发挥适宜的β1受体阻滞效益，在此药物浓度时，能避免过度的β1受体而出现β2阻滞效益（如支气管哮喘、乏力等）。其速释剂型服药后2 h血浆药物浓度相对很高，服药6～8 h后达到低谷，高浓度的血浆药物可能引起过多的β1受体被阻滞，同时也出现β2受体被阻滞的不良副作用。此外，血浆药物浓度低谷时β1受体又不能被充分阻滞。试验表明，血浆美托洛尔浓度保持在10～400 μg/ml时发挥适宜的β1阻滞效益[1]。美托洛尔缓释片是一种多单元控释小丸系统,用溶解度低的琥珀酸与美托洛尔结合,可以保证药物在足够长的时间内以零级速率释放。试验证实50～400 mg 1次/d的美托洛尔缓释片要比相同剂量的普通片产生的血药峰浓度低20％～30％，根据其半衰期每天给药1次,能够提供24 h平稳的血浆药物浓度，避免血浆药物浓度的峰值与最低值，从而提供24 h平稳的β1受体阻滞作用，使这种β1过度阻滞效果的风险下降。在健康志愿者中，美托洛尔缓释片1次/d剂量可产生与每天同等剂量美托洛尔普通片1～4次/d的效果，在心力衰竭患者中也观察到相似的结果[2,3]。200 mg/d美托洛缓释片与美托洛普通片50 mg 3次/d所获得的血药峰浓度相似，但平均心率及运动诱导的心率上升程度低于普通片。本研究结果表明，在稳定的慢性心力衰竭患者，应用美托洛尔缓释片平均心率及24 h心率要低于普通片，且达到统计学差异，因心力衰竭加重入院、低血压、心动过缓等不良反应而停药的患者比例与普通片比较虽未达到统计学差异，但有降低的趋势，推测可能与两者在给药期间其血药浓度峰-谷值之间虽有不同的波动曲线，但整体血药浓度均在适当的范围有关。因心力衰竭加重而停药的患者比例为4．6％，与MERIF-HF（Metoprol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failuer）研究中报道的相似[4]。本研究表明，稳定性慢性心力衰竭患者应用美托洛缓释片临床耐受性良好，无明显过度的β1阻滞效果显现。

参考文献

1 Agewall S,Kendall M J. Treatment with beta-blockers--the value of an even plasma concentration over 24 h.Clin Pharm Ther，1997，22(3):171-179.

2 Andersson B,Aberg J,Lindelow B,et al.Dose-related effects of metoprolol on heat rate and pharmacokinetic in heart failure.J Cardiac Failure，2001，7:311-317.

3 Wikstrand J,Andersson B,Kendall MJ,et al.Pharmacokinetic considerations of formulation:extended-release metoprolol succinate in the treatment of heart failure.J Cardiovasc Pharmacol，2003，41:151-157.

4 MERIT-HF study group.Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:Metoprolol CR/XL Randomised Intervention trial in congestive Heart Failure (MERIT-HF).Lancet，1999，353:2001-2007.